EGFR突變陽性NSCLC治療策略

1、2015年的NSCLC,非鱗非小細(xì)胞肺癌現(xiàn)在必須分為EGFR突變敏感型及EGFR突變野生型來區(qū)別對待。,Presented by Prof. Gregory Riely, 2015 ASCO.,八項(xiàng)研究驗(yàn)證了TKI對于EGFR基因突變陽性患者的卓越的療效,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010. Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012. Yang JC et al ASCO 2012,

2、 Wu YL et al ASCO 2013,EGFR基因突變陽性患者TKI對比化療薈萃分析,薈萃分析納入7項(xiàng)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，共1649例患者,Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,薈萃分析：患者特征,總體上EGFR-TKI較化療顯著降低63%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) (HR=0.37; 95%CI:0.32-0.42; P0.001),Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,薈萃分析PFS結(jié)果分析 (1),50%, 交互P0.001,36%, 交互P0.001,27%, 交互P0.001,TKI治療不同突變類型、吸煙狀態(tài)及性別的EGFR

3、突變患者，PFS有所差異 對于21L858R患者，吸煙以及男性患者， TKI較化療仍能降低50%以上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,薈萃分析PFS結(jié)果分析 (2),交互P=0.37,交互P=0.27,交互P=0.59,交互P=0.85,不同種族、年齡、組織學(xué)類型及PS評分的患者，TKI治療效果相當(dāng)，均優(yōu)于化療,*均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；Lee CK, et al. J Clin Oncol 2015.,TKI對于EGFR罕見突變療效如何？,TKI治療EGFR單一罕見突變的療效分析,483例EGFR敏感突變的NSCLC接受E

4、GFR-TKI治療作為對照,EGFR-TKI治療伴G719X/L861Q/S768I 單一突變的NSCLC也具有較好的療效,Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.,EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效,第一代EGFR-TIK治療 各種突變 亞組組間 療效對比,阿法替尼 治療特定 罕見EGFR突變的療效對比,*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .,所有明確的EGFR敏感突變

5、NSCLC患者一線治療首選EGFR-TKI單藥治療,小結(jié) (一),對于所有EGFR突變晚期NSCLC，EGFR-TKI較化療顯著延長PFS。其中外顯子19缺失、不吸煙、女性患者中，EGFR-TKI較化療的相對獲益更大。 EGFR-TKI治療合并罕見突變的NSCLC與EGFR敏感突變的NSCLC相似，優(yōu)于單一罕見突變的療效。 基于目前臨床證據(jù)， 對于明確的所有類型EGFR基因突變陽性患者應(yīng)首選TKI單藥治療。,對于所有類型EGFR基因突變陽性患者治療策略,一線培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以吉非替尼維持與吉非替尼治療的隨機(jī)對照III期臨床研究：OS更新,Yang JCH, et al. 2015 AS

6、CO Abstract 8041.,研究OS結(jié)果更新,一線治療中，化療+TKI維持治療似乎并未超越單藥TKI治療,FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療,主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立審查委員會評估) 次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-2：EGFR突變陽性亞組患者的PFS和OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,EGFR突變亞組顯示了OS獲益，化療期間加入TKI序貫治療可能帶來獲益

7、。,EGFR-TKI與化療同步 VS.序貫NEJ005研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性 分層因素：性別；臨床分期,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,研究結(jié)果：PFS和OS,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,TKI化療同期方案在PFS、OS等方面可能更具優(yōu)勢 (仍待后續(xù)研究進(jìn)一步評估),NEJ009：研究設(shè)計(jì),預(yù)設(shè)了研究中臨時分析以評估安全性和研究是否值得繼續(xù) EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變

8、。排除T790M突變,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯(lián)合JO25567研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS (RECIST v1.1，獨(dú)立審查) 次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL、安全性 探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)記物評估 分層因素：性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,主要終點(diǎn)：PFS,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,客觀腫瘤緩解,中位緩解持續(xù)時間：EB組13.3個月 vs.

9、 E組9.3個月,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,厄洛替尼+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)思考,月治療費(fèi)用(USD),$6,300,$16,700,$,$,TKI聯(lián)合抗血管生成治療在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上可能會面臨更多的問題,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,一線化療期間檢測出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI ；或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKI,小結(jié) (二),對于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI單藥治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，同時，大家仍在探索各種聯(lián)合治療的可能。 部分研究顯示

10、， 對于EGFR基因突變陽性患者，TKI與化療交替或聯(lián)合使用可能帶來生存獲益。因此對于化療期間檢測出EGFR突變陽性的患者，可在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加TKI治療。 對于EGFR基因突變陽性患者，以TKI為基礎(chǔ)加上抗血管生成治療可能帶來PFS獲益，但在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上可能會面臨更多的問題。,靶向治療不可避免會產(chǎn)生耐藥,非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識,The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No. 2.,ASPIRATION 研究設(shè)計(jì),K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.,研究顯示，PD后持續(xù)TKI治

11、療可延長PFS,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.,ASPIRATION研究顯示，RECIST PD后持續(xù)TKI治療可延長 患者PFS,一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EGFR突變陽性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究,目的：評估EGFR+的NSCLC患者接受一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD中止治療后，臨床上實(shí)際治療模式 患者：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC 主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時間 次要終點(diǎn)： RECIST判斷PD后繼續(xù)接

12、受EGFR-TKI或合并其它治療的患者比例 EGFR-TKI中止治療后的“疾病反彈”事件發(fā)生率 RECIST-PD時對器官的評估 EGFR-TKI的總體治療持續(xù)時間 EGF-TKI中治療后的生存時間 EGFR-TKI RECIST-PD后的生存時間 EGFR-TKI 臨床PD后的生存時間 EGFR-TKI中止治療的原因 總生存期,HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.,研究結(jié)果,結(jié)論：老年患者和女性在 R-PD后繼續(xù)使用TKI比不使用有更長的OS (延長到C-PD將近6個月的間歇期).,HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abs

13、tract e19124.,IMPRESS 研究設(shè)計(jì),Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,IMPRESS研究PFS及OS結(jié)果（ITT）,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,PFS OS（ 33%成熟度）,IMPRESS研究后續(xù)治療 (ITT),IMPRESS顯示，對于EGFR突變陽性NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療RECIST進(jìn)展后持續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞較單純順鉑/培美曲塞未能改善PFS OS數(shù)據(jù)不成熟(次要終點(diǎn)；33%的事件)，不能得出任何結(jié)論 安慰劑組的OS較吉非替尼組有延長去勢 后續(xù)治

14、療不均衡，安慰劑組接受后續(xù)治療的情況更為有利,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,對于TKI耐藥應(yīng)按不同情況進(jìn)行處理,從分子機(jī)制研究EGFR-TKI獲得性耐藥,EGFR 靶基因改變 60%,旁路激活20%,機(jī)制不明 15-20%,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,第三代EGFR-TKI的使命針對T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,AZD9291對T790M陽性組緩解率,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, L

15、BA3.,AZD9291針對T790M陽性患者80mg劑量組PFS,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3.,其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展,/content/disease/lung-cancer/braf/54.,AZD3759 治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床前證據(jù)：腦轉(zhuǎn)移模型中的抗腫瘤活性,腦轉(zhuǎn)移模型通過頸動脈內(nèi)注射PC-9細(xì)胞株構(gòu)建。 AZD3759治療腦轉(zhuǎn)移模型中觀察到腫瘤的退縮和動物生存的延長。,Kim DW, et al. 2015 ASCO Abstract 8016.,AZD

16、3759是一個口服的EGFRTKI 藥物，特意為穿透血腦屏障治療腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移而設(shè)計(jì)。,療效和安全性,副反應(yīng)同野生型的EGFR 抑制劑 在患者中顯示了抗腫瘤活性,Kim DW, et al. 2015 ASCO Abstract 8016.,抗腫瘤活性,第8例 患者治療 前后影像學(xué) 變化,研究結(jié)論,AZD3759顯示了良好的血腦屏障穿透性，在臨床前動物實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)了顯著地腫瘤退縮 正在進(jìn)行中的I期研究，AZD3759耐受性良好，在50mg和100mg沒有DLT,未達(dá)到MTD 在臨床中觀察到了顱內(nèi)腫瘤的退縮,Kim DW, et al. 2015 ASCO Abstract 8016.,小結(jié) (三),TKI治療進(jìn)展以后TKI的繼續(xù)使用能延緩部分患者的二線換藥時間，