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1、第23章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理 第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)構(gòu)成 RAS是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液 系統(tǒng),在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 1.腎素(renin) 為蛋白水解酶,由腎小球旁細(xì)胞合成和分泌, 只作用于血管緊張素原。,腎素分泌的調(diào)節(jié) (1)交感神經(jīng)張力:交感興奮球旁細(xì)胞1受體, 腎素釋放,阻滯劑抑制腎素釋放。 (2)腎內(nèi)壓力感受器:腎動(dòng)脈灌注壓(85mmHg), 激活球旁細(xì)胞壓力感受器,腎素釋放。 (3)致密斑:位于遠(yuǎn)曲小管起始部,Na+,如利尿藥 可激活致密斑,腎素釋放。 (4)活性物質(zhì)與
2、藥物:Ang負(fù)反饋調(diào)節(jié)腎素分泌 (Ang,腎素分泌) Ang受體拮抗藥、ACEI均促進(jìn)腎素釋放; 擴(kuò)血管作用的NO、緩激肽,低血鉀促腎素釋放。,2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 為含鋅蛋白水解酶存在各種組織,血管內(nèi)皮 細(xì)胞膜上最多,使AngAng。也降解緩激肽等 (激肽酶) 。 細(xì)胞型:在細(xì)胞膜表面,對(duì)血壓調(diào)節(jié)產(chǎn)生重要作用。 血漿型:為可溶型,存在于體液中。 3. 血管緊張素及其受體 血管緊張素原為2球蛋白,主要肝臟合成釋放入 血。經(jīng)催化生成多種Ang,作用于相映的受體產(chǎn)生作 用,已鑒定出數(shù)種Ang及其受體。,RAS系統(tǒng) 激肽系統(tǒng) 血管緊張素原 激肽原 (腎素) Ang(活性低) 緩激肽 (AC
3、E) 糜酶旁路 Ang 失活 AT1 AT1 受體 AT2受體 縮血管+醛固酮,血壓 釋放NO,部分對(duì)抗 心血管重構(gòu) AT1 受體作用,AT1受體:心血管、腦、腎、腎上腺、肝、肺等。 效應(yīng): 直接縮血管,升血壓;促進(jìn)醛固酮分泌;興奮 突觸前膜AT1受體,促進(jìn)NE釋放;興奮腎上腺髓 質(zhì)AT1受體,促進(jìn)兒茶酚胺釋放;血壓。 AT2受體:廣泛分布胚胎組織,隨生長發(fā)育急劇下降, 可能與胚胎的生長、發(fā)育、分化有關(guān)。 效應(yīng): 激活緩激肽B2受體和NO合酶,舒血管,降血壓; 對(duì)抗AT1受體的心血管增殖與重構(gòu)作用、參與細(xì) 胞凋亡。,Ang升高血壓機(jī)制: (1)興奮血管AT1受體,直接收縮血管(40倍與NE)。
4、 (2)(Ang/)興奮腎上腺髓質(zhì)AT1受體,促進(jìn) 兒茶酚胺釋放。 (3)(Ang/)興奮腎上腺皮質(zhì)AT1/ AT2受體, 促進(jìn)醛固酮分泌。 (4)興奮突觸前膜AT1受體,促進(jìn)NE釋放。 (5)作用于腎小球出、入球小動(dòng)脈AT1受體,減少腎小 球血流量和尿量。,Ang參與重構(gòu): (1)Ang增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA,RNA含量及代謝轉(zhuǎn)化, 增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)心肌肥厚。 (2)Ang還快速誘導(dǎo)c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞生長繁殖,參與重構(gòu)。,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI) ACE活性部位含Zn+,抑制劑要與含Zn+活性部位 結(jié)合,使酶失活。 ACEI與Zn
5、+結(jié)合的基團(tuán)不同,ACEI分為三類。 (1)含巰基(-SH)藥物,如卡托普利。 (2)含羧基 (-COOH) 藥物,依那普利。 (3)含磷酸基 (POO-) 藥物,如福辛普利。 ACEI與Zn+的親和力,與“附加結(jié)合點(diǎn)”的結(jié)合數(shù) 決定強(qiáng)度,持續(xù)時(shí)間。通常含羧基藥物與Zn+結(jié)合較牢 作用強(qiáng)而持久。,藥理作用 1.抑制轉(zhuǎn)化酶,Ang形成,擴(kuò)血管降壓 舒張小動(dòng)、靜脈,心臟前后負(fù)荷,改善血流 動(dòng)力學(xué);取消Ang致醛固酮分泌,水鈉潴留,升高 血壓,心血管重構(gòu)等作用,有利降壓及治療充血性 心衰。 2.抑制激肽酶水解,擴(kuò)血管 轉(zhuǎn)化酶即激肽水解酶(激肽酶),抑制激肽酶 水解,緩激肽擴(kuò)血管。緩激肽激活內(nèi)皮細(xì)胞激
6、肽B2 受體,促進(jìn)NO、 PGI2釋放, 擴(kuò)血管并抗血小板聚 集、粘附、抑制重構(gòu)等。,3保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗動(dòng)粥作用 動(dòng)物和臨床表明,ACEI能逆轉(zhuǎn)心衰、動(dòng)脈硬化, 高血壓對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害,恢復(fù)內(nèi)皮依賴性舒張 功能;ACEI還有抗脂質(zhì)過氧化,抗動(dòng)粥作用。 4抗心肌缺血、保護(hù)心肌 ACEI抑制心肌再灌損傷,抗自由基對(duì)心肌損害 卡托普利減少心梗病人再梗死危險(xiǎn)性。 5增加胰島素敏感性 卡托普利等能增加糖尿病、高血壓病人對(duì)胰島素 的敏感性。 6. 阻止心血管病理性重構(gòu) 阻止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和血管平滑肌增殖。,臨床應(yīng)用: 1.治療高血壓 特點(diǎn)(1)對(duì)輕、中度高血壓,單用可控制。 (2)合用利尿藥,效應(yīng)。
7、(3)對(duì)腎性高血壓(腎素高)療效突出。 (4)對(duì)伴心衰、糖尿病腎病高血壓,可為首選。 (5)逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)作用強(qiáng)。,2充血性心衰(CHF)、心肌梗死 ACEI改善CHF預(yù)后并降低死亡率,延長病人的 壽命,對(duì)強(qiáng)心苷和利尿藥治療無效的病人常有效。 ACEI降低心梗并發(fā)心衰的死亡率,改善血流動(dòng) 力學(xué)和重要器官的血液灌注。 卡托普利、依那普利等,都可降低心梗死亡率。,3糖尿病腎病 糖尿病常伴有腎損害。 (1)ACEI對(duì)糖尿病、型,不管有無高血壓, 都能阻止腎功惡化。 (2)對(duì)高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等,ACEI 能減輕蛋白尿,緩解癥狀??赡芘c其舒張出球 小動(dòng)脈而降低囊內(nèi)壓,減輕AT等收縮小動(dòng)脈
8、引起囊內(nèi)壓過高對(duì)腎小球的傷害有關(guān)。 (3)對(duì)腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化、雙側(cè)腎血管病變, ACEI能加重?fù)p害。 原因:ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈而降低腎小球?yàn)V過壓, 影響其腎功能。,不良反應(yīng)(1)低血壓:首劑藥量不要過大。 (2)干咳:是停藥主要原因,不吸煙和老人發(fā)生率高, ACEI之間有交叉性。 (3)高血鉀:醛固酮分泌減少,血鉀升高。 (4)無致畸但影響胎兒發(fā)育,甚至致死,孕婦禁用。 (5)血管神經(jīng)性水腫:較罕見但嚴(yán)重,在唇、舌和面 部,偶見喉頭水腫,可能與緩激肽和代謝物有關(guān)。 (6)含巰基藥,如卡托普利可引起味覺異常、皮疹、 白細(xì)胞缺乏(多見于腎功能不良)等。,卡托普利(captopril開博通
9、,巰甲丙脯酸) 生物利用度75%,食物影響吸收,口服30min作用 持續(xù)8-12h。 作用: 降壓作用較強(qiáng),血壓降低15-25%,心率不變、 改善腎血流量。 應(yīng)用 1.治療高血壓:合用利尿藥,效應(yīng),死亡率和病殘率 2.充血性心衰:對(duì)強(qiáng)心苷和利尿藥無效者常有效。 3.心肌梗死:早期使用改善心功能,降低死亡率。 4糖尿病腎?。函熜Э隙ǎ‵DA指定的ACEI) 【禁忌】雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄,依那普利(enalapril) 口服不受食物影響,起效緩慢,作用持續(xù) 24h,1次/d,降低腎血管阻力,腎血流量, 心率不變,對(duì)血糖和血脂影響不大。 主要治療高血壓、充血性心衰。不含巰基, 無蛋白尿、味覺障礙、白細(xì)胞減
10、少。,第三節(jié) 血管緊張素(AT1)受體阻斷藥 90年代,氯沙坦(losartan)第一個(gè)非肽類AT1 受體拮抗藥用于臨床,纈沙坦、依白沙坦、坎地沙坦 等。 這類在受體水平阻斷RAS,作用比ACEI更為專一, 通過拮抗Ang作用,產(chǎn)生類似ACEI的作用。,作用特點(diǎn) (1)能阻斷糜酶旁路生成的Ang(70%),故抗 Ang比ACEI更完全。 (2)不影響ACE,不產(chǎn)生與緩激肽有關(guān)的咳嗽。 (3)缺乏ACEI的緩激肽-NO途徑的對(duì)心血管保護(hù)作用。 (4)AT1受體拮抗藥與ACEI合用,對(duì)減輕心肌重構(gòu)、 降壓、降低血漿醛固酮和NE,有良好的相加 作用;不良反應(yīng)沒有增加,好于一藥單用。,氯沙坦(losartan) 口服易吸收,生物利用度33%,主要在肝臟代謝, 代謝物活性強(qiáng)。
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