第20章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥.ppt

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 (Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs),新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 詹合琴,第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 (NSAID) 概念： 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。 -又稱為非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs)。,19世紀(jì)20年代，一位瑞士化學(xué)家從合葉子屬植物內(nèi)提取到了有效的止痛藥-水楊酸，但是對胃黏膜的刺激性很大。,第一節(jié) 概述,1895年，化學(xué)家霍夫曼研制出一種經(jīng)過轉(zhuǎn)換的水楊酸類似物，海因里希德雷澤對藥物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其不

2、僅能夠止痛， 而且還具有減輕發(fā)熱和炎癥反 應(yīng)的作用。,第一節(jié) 概述,第一節(jié) 概述,此種物質(zhì)即為乙酰水楊酸，并命名為阿司匹林，是20世紀(jì)十大發(fā)明之一，次年拜耳制藥公司為其申請了專利。此后阿司匹林成為拜耳制藥公司最暢銷的產(chǎn)品。,為代表藥，又稱為阿司匹林類藥物,第一節(jié) 概述,分為非選擇性COX抑制藥和選 擇性COX-2抑制藥,致熱 致炎 致痛,細(xì)胞磷脂膜代謝和炎癥,過度的炎癥傷害機(jī)體自身組織，嚴(yán)重時會導(dǎo)致多器官衰竭。細(xì)胞膜磷脂代謝產(chǎn)物參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，抗炎藥物通過抑制磷脂膜代謝的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用。,環(huán)氧酶(COX) 作用類型的比較,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類,很多證據(jù)表明COX-1不僅是結(jié)構(gòu)酶，也是

3、誘導(dǎo)酶，在發(fā)揮生理作用同時也發(fā)揮病理作用；而COX-2不僅是誘導(dǎo)劑，也是結(jié)構(gòu)酶，具有一定的生理作用。,水楊酸類,苯胺類,吡唑酮類,其它有機(jī)酸類,非選擇性COX抑制藥,塞來昔布 羅非昔布,選擇性COX-2抑制藥,吲哚類 異丁芬酸類 芳基乙酸類 芳基丙酸類 烯醇酸類 烷酮類,一、NSAIDs的藥理作用與機(jī)制 1.解熱作用,第一節(jié) 概述,僅影響散熱過程,第一節(jié) 概述,一、NSAIDs的藥理作用與機(jī)制 解熱機(jī)制：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞COX (PGs合成酶)活性, 減少PG的合成與釋放, 增強(qiáng)散熱過程,降低體溫。對已經(jīng)出現(xiàn)的PG 無作用。,可能還有其它的降溫機(jī)制如終板血管器理論。,第一節(jié) 概述,一、N

4、SAIDs的藥理作用與機(jī)制 2.鎮(zhèn)痛作用 （1）鎮(zhèn)痛強(qiáng)度：中等鎮(zhèn)痛，作用部位主要在外周。強(qiáng)度弱于哌替啶,對炎癥和組織損傷引起的疼痛尤為有效。對創(chuàng)傷劇痛、尖銳性疼痛和內(nèi)臟絞痛無效。為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，無依賴性、耐受性和呼吸抑制。,對慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛、產(chǎn)后痛及癌癥骨轉(zhuǎn)移痛等作用良好。,第一節(jié) 概述,一、NSAIDs的藥理作用與機(jī)制 （2）疼痛和鎮(zhèn)痛機(jī)制:,第一節(jié) 概述,一、NSAIDs的藥理作用與機(jī)制 3.抗炎和抗風(fēng)濕作用 （1）除苯胺類(對乙酰氨基酚)外，其他藥均 可有效控制風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 （2） NSAIDs可抑制體內(nèi)環(huán)氧酶(COX)的活性， 使G生成

5、減少，炎癥反應(yīng)減弱；但不能 根治也不能防止疾病的發(fā)展。,包括乙酰水楊酸(阿司匹林)和水楊酸鈉，為非選擇性COX抑制劑。 阿司匹林 (aspirin),第二節(jié) 水楊酸類,（一）體內(nèi)過程 1.吸收：口服大部分在小腸上段吸收, 可被酯酶水解為水楊酸,血藥濃度低。半衰期15min。血漿蛋白結(jié)合率80%-90%，易發(fā)生藥物的相互作用。,阿司匹林 (aspirin) 2. 分布：以水楊酸鹽的形式迅速分布到全身，包括關(guān)節(jié)腔、腦脊液和胎盤。解熱鎮(zhèn)痛有效血藥濃度：20-100g/ml;抗風(fēng)濕有效血藥濃度150-300g/ml 。 3. 代謝：肝臟代謝（能力有限），尿排泄。 口服劑量1g，零級動力學(xué)消除; T 1

6、/2約15-30h.,堿性尿可排85%，酸性尿僅排5%,阿司匹林 (aspirin),(二)藥理作用及臨床應(yīng)用 1.解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎抗風(fēng)濕 （1）解熱、鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,組成復(fù)方（復(fù)方阿司匹 林，APC）,可用于治療感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、 關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等慢性鈍痛。 （2）大劑量能迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀（24-48h),可做為 急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷依據(jù)?？癸L(fēng)濕最好用至最 大耐受量，一般成人3-5g/日，分4次于飯后服用。,首選,一般情況下避免大量使用解熱、鎮(zhèn)痛藥,以免病人大汗淋漓,虛脫,抵抗力下降。,阿司匹林 (aspirin),2.抑制血小板聚集: (1)小劑量（40-80mg) 抑制炎癥部位血

7、小板中TXA2的生成 抑制血小板的凝集抗血栓。 (2)大劑量（600mg/日） 直接抑制血管壁中的COX 減少前列環(huán)素 (PGI2)的合成 PGI2是TXA2的生理拮抗劑。,PGI2減少,則TXA2相對占優(yōu)勢 引起血栓形成。,阿司匹林 (aspirin),(3)主要用于預(yù)防缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動靜脈漏或其它手術(shù)后的血栓形成。 3.治療川崎?。ㄕ衬てつw淋巴綜合征） 4.其它：長期規(guī)律服用降低結(jié)腸癌風(fēng)險，可緩解阿爾茨海默病，放射性腹瀉及驅(qū)除膽道蛔蟲病。,阿司匹林 (aspirin),膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥（muco-cuta-meous lymph node syndrome，

8、MCLS）是一種以全身血管炎變?yōu)橹饕±淼募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病。1967年日本川崎富作醫(yī)生首次報道。由于本病可發(fā)生嚴(yán)重心血管病變，引起人們重視。,膜磷脂,花生四烯酸,環(huán)內(nèi)過氧化物,PGI2 擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，抗凝,PGF2 收縮血管 收縮支氣管,PGE2 誘發(fā)炎癥 發(fā)熱致痛 擴(kuò)張血管,TXA2 收縮血管 血小板聚集 促凝,PLA2,環(huán)氧酶,PGI2合成酶 （血管內(nèi)皮）,TXA2合成酶 （血小板）,(一) 小劑量aspirin 抗血栓形成,(一) 大劑量aspirin 血栓形成,PGI2呈動態(tài)平衡TXA2,(三)不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng)：最常見。除一般反應(yīng)外，可誘發(fā) 和加重潰瘍及無痛

9、性出血，故潰瘍病患者應(yīng)禁用。 機(jī)制：對胃粘膜的直接刺激作用；興奮延腦CTZ 抑制COX-1抑制PGs對粘膜的保護(hù)作用 預(yù)防：大劑量應(yīng)飯后服用；也可合用PGE1的衍 生物米索前列醇。,阿司匹林 (aspirin),(三)不良反應(yīng) 2.凝血障礙 阿司匹林可加重出血傾向，嚴(yán)重肝損害, 凝血酶原過低, 維生素K缺乏及血友病人應(yīng)避免使用。術(shù)前一周及臨產(chǎn)婦也不宜應(yīng)用。 維生素K可預(yù)防,阿司匹林 (aspirin),阿司匹林 (aspirin),3.水楊酸反應(yīng) (1)劑量5g時可引起 (2)患者表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力下降等癥狀。嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，昏迷，甚至精神錯亂。

10、 處理:停藥, 并靜滴碳酸氫鈉, 以促進(jìn)藥物排泄。,4.過敏反應(yīng) (1)偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。 以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹者禁用。,阿司匹林 (aspirin),皮疹,蕁麻疹,剝脫性皮炎,(2)阿司匹林哮喘: 某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)的哮喘。 哮喘機(jī)制：PG合成受阻，花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多, 導(dǎo)致支氣管強(qiáng)烈痙攣引起。,腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效,可用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療。,嗎啡、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素適用于哪種哮喘？為什么？,膜磷脂,花生四烯酸,環(huán)內(nèi)過氧化物,PGI2 擴(kuò)張血管、抑制血小

11、板聚集,PGF2 收縮血管 收縮支氣管,PGE2 誘發(fā)炎癥 發(fā)熱致痛 擴(kuò)張血管 擴(kuò)張支氣管,TXA2 收縮血管 血小板聚集,PLA2,環(huán)氧酶,PGI2合成酶 （血管內(nèi)皮）,TXA2合成酶 （血小板）,(+) 脂氧酶,合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.,(一).aspirin,5. Reyes綜合征(瑞夷綜合征、雷耶綜合征) (1)少數(shù)兒童和青年在病毒感染發(fā)熱后使用 aspirin，可引起肝脂肪變性腦病綜合征。 (2)可能與抑制體內(nèi)干擾素有關(guān)。 (3)罕見，較嚴(yán)重, 預(yù)后差。病毒感染者，禁用 aspirin，可用對乙酰氨基酚代替。,阿司匹林 (aspirin),水痘、

12、流感和麻疹等,阿司匹林 (aspirin),6.對腎臟的影響 對正常腎功能無影響，但對于老年人和肝腎功能損傷者可引起水腫、多尿等腎小管受損癥狀。偶見間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和腎衰。 機(jī)制：抑制了對腎臟血流量方面有重要作用因子的生成如：PGE2和PGI2 ,取消了前列腺素的代償機(jī)制。,可能有隱匿性腎損害或腎小球灌注不足。,阿司匹林 (aspirin),(四)藥物相互作用 1.可通過競爭與白蛋白結(jié)合提高游離血藥濃度，引發(fā)相互作用。 2.阿司匹林與香豆素類藥物，磺酰脲類降糖藥和腎上腺皮質(zhì)激素合用，可提高后者游離血藥濃度。 3.與呋塞米、青霉素、甲氨喋呤等弱堿性藥物合用，可競爭腎小管主動分泌的載體，增加

13、各自的游離血藥濃度。,-對乙酰氨基酚 （acetaminophen） 對乙酰氨基酚又名撲熱息痛、醋氨酚; 一、體內(nèi)過程 對乙酰氨基酚是非那西汀體內(nèi)的代謝物;二者具有相似的藥理作用，但毒性小。,第三節(jié) 苯胺類,非那西汀,對氨基苯乙醚,對乙酰氨基酚,毒性代謝物與谷光甘肽結(jié)合,結(jié)合物,肝臟毒性、腎臟損害、高鐵血紅蛋白癥,腎臟排泄,去乙?；?肝（80%90%去乙基）,5%羥化,乙酰苯醌亞胺,長期用藥或過量中毒，體內(nèi)谷胱甘肽耗竭時，毒性中間體與細(xì)胞大分子結(jié)合，引起肝腎毒性。,-對乙酰氨基酚 一、體內(nèi)過程 大劑量對乙酰氨基酚羥化毒性代謝物與肝細(xì)胞上的大分子蛋白結(jié)合肝臟損害。 乙醇可降低體內(nèi)的谷光甘肽水平：

14、 羥化毒性代謝物與谷光甘肽的結(jié)合腎臟排泄；促使羥化毒性代謝物與肝細(xì)胞上的大分子蛋白結(jié)合加重肝臟損害；,二、苯胺類,對乙酰氨基酚 二、作用特點(diǎn) 1.解熱鎮(zhèn)痛作用緩和而持久，強(qiáng)度似aspirin 2.抗炎抗風(fēng)濕作用弱，無抗炎應(yīng)用價值 3.抑制中樞PG合成酶，外周作用弱 4.用于對aspirin過敏或不能耐受者，組成復(fù)方應(yīng)用 5.臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等。是小兒退熱的首選藥。,二、苯胺類,對乙酰氨基酚 三、不良反應(yīng) (1)治療量:不良反應(yīng)少而輕，常見消化道反應(yīng)，較少引起胃潰瘍、出血及穿孔。偶見過敏、高鐵血紅蛋白血癥、粒細(xì)胞缺乏癥、貧血、藥熱和黏膜損害等。

15、(2)過量（10-15g/次): 可致肝損害；腎絞痛、腎衰等。,二、苯胺類,急性中毒：洗胃、催吐，應(yīng)用乙酰半胱氨酸或硫乙胺補(bǔ)充谷胱甘肽的儲存。,非選擇性COX抑制劑其它類藥物簡介,吲哚美辛（吲哚類）：又稱消炎痛，是最強(qiáng)的COX抑制藥之一，具有顯著地抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用?？寡鬃饔帽劝⑺酒チ謴?qiáng)10-40倍?？捎糜趷盒阅[瘤引起的發(fā)熱及其它難以控制的發(fā)熱或其它藥物療效不顯著地病例。有阿司匹林哮喘者禁用。 布洛芬（芳基丙酸類）：有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病，能消除晨僵及疼痛，改善握力和關(guān)節(jié)屈伸。,第四節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥 - 塞來昔布、羅非昔布和尼美舒利 特點(diǎn)：

16、(1)對環(huán)氧酶(COX-2)具有選擇性抑制作用 因而其抗炎作用強(qiáng) (2)不抑制環(huán)加氧酶(COX-1)副作用小 (3)適應(yīng)證：風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。 (4)目前臨床用的不多，有質(zhì)疑。,消化道反應(yīng)發(fā)生率低，但心血管疾病發(fā)生的危險性增高。,解熱和降溫的區(qū)別： 藥物： 阿司匹林 氯丙嗪 對正常體溫： - + 物理降溫： 不必需 必需 降至正常以下： 不 可 機(jī)制： 抑制PG生成 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞 途徑： 增加出汗 體溫調(diào)節(jié)失靈 用途： 退燒 低溫、人工冬眠,嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較（一） 藥物 ： 嗎啡 阿司匹林 主要作用部位： CNS 外周 機(jī)制： 激活阿片受體 抑制PG合成 銳痛： 有效 無效 鈍痛： 更佳 有效 效能： 強(qiáng) 弱,嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較（二） 藥物 ： 嗎啡 阿司匹林 欣快感： 有 無 依賴性： 強(qiáng) 無 呼吸抑制： 有 無 納洛酮對抗： 有效 無效 用途： 銳痛、絞痛 鈍痛,第五節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方配伍,一、配伍目的 加強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng) 二、配伍藥物的類別 常與中樞抑制藥、抗過敏藥、咖啡因等配伍或阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁和氨基比林之