溷合與制粒設(shè)備.ppt

1、第二節(jié) 混合與制粒,概述 制粒是片劑生產(chǎn)中主要工藝流程之一，分為濕法制粒和干法制粒。,濕法制粒為常用且有效的制粒法，由混合、制濕粒及顆粒干燥三部分組成，其中混合和制濕粒有時(shí)在同一臺機(jī)器中完成。 干法制粒采用大片法和滾壓法，主要通過機(jī)械壓力使均勻混合的處方壓制成片劑，通過制粒機(jī)整粒得到較為均勻的顆粒。,混合、制粒的目的,減少組分間的非均勻性 防止顆粒中藥物的分離 改善藥物的流動(dòng)性和可壓性 消除間歇生產(chǎn)產(chǎn)品批次之間的差異,混 合,混合的概念 混合是指兩種或兩種以上的固體粉料，在混合設(shè)備中相互分散而達(dá)到均一狀態(tài)的操作。 混合設(shè)備中固體可分為粒體和粉體。粒體的力學(xué)行為主要受到重力控制，而粉體(粒徑小于

2、50微米)的力學(xué)行為受到附著力控制。附著力越大粉體越容易形成凝聚體，即容易發(fā)生逆粉碎現(xiàn)象。粒徑大小對混合物性能的影響主要是通過兩相的界面作用的，過小的粒子對混合物的力學(xué)性能不一定有好處。,由于需要混合的物料粒度小，密度小，附著性、凝聚性、分散性強(qiáng)等特點(diǎn)，給混合操作帶來一定的難度?；旌闲Ч苯佑绊懼苿┑耐庥^質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。如在片劑生產(chǎn)中，混合不好，片劑會(huì)出現(xiàn)斑點(diǎn)，崩解時(shí)限、強(qiáng)度不合格等，從而影響藥效。特別是含量非常低的毒性藥物、長期連續(xù)服用的藥物、有效血藥濃度和中毒濃度接近的藥物等情況。,混合機(jī)理,對流混合 粒子由一個(gè)空間位置向另一個(gè)空間位置的運(yùn)動(dòng)，兩種或兩種以上組分在相互占有的空間內(nèi)發(fā)生運(yùn)動(dòng)，

3、以期達(dá)到各組分的均布。 剪切混合(紊流擴(kuò)散) 粒子群內(nèi)部作用力使得在不同區(qū)域間發(fā)生剪切作用而產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)。 擴(kuò)散混合 相鄰粒子的無規(guī)則運(yùn)動(dòng)時(shí)相互交換位置而進(jìn)行的局部混合。,混合度,混合度的概念 混合度是衡量混合過程中物料混合均勻程度的指標(biāo)。 混合度可用混合前后的顏色、示蹤劑、粒度分布等各種物理量的變化來判斷。均一的混合物是指在混合物中任一點(diǎn)檢出的主要成分的概率都相等，稱為統(tǒng)計(jì)上的完全混合狀態(tài)。,影響混合的因素,物料的粉體性質(zhì) 粒徑、粒子形態(tài)、密度等存在差異時(shí)，混合后容易發(fā)生離析現(xiàn)象。一般來說粒徑的影響最大，密度的影響在流態(tài)化操作中比粒徑更顯著。 設(shè)備類型 混合機(jī)內(nèi)部形狀及尺

4、寸，材料表面等情況。 操作條件 物料的充填量、裝料方式、混合比、混合機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等影響混合效果。,混合設(shè)備,混合設(shè)備分類 根據(jù)容器是否運(yùn)動(dòng)大致可分為兩大類：容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。 根據(jù)分期施加的動(dòng)能，可以分為容器回轉(zhuǎn)式、機(jī)械攪拌式、氣流式以及這幾種類型的組合形式。,容器旋轉(zhuǎn)型 這類混合機(jī)械結(jié)構(gòu)簡單，混合速度慢，混合度較高，混合機(jī)內(nèi)部清掃容易。適用于物性差異小、流動(dòng)性好的粉體間的混合。但不適用與含有水分、附著性強(qiáng)的粉體混合。轉(zhuǎn)速和混合時(shí)間對混合效果影響顯著！ 典型代表：V型混合機(jī)和三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī),V型混合機(jī),工作原理 隨著混合室的旋轉(zhuǎn)，粉粒體在V型圓筒內(nèi)連續(xù)反復(fù)地分割、合并。反復(fù)進(jìn)行

5、剪切和擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，同時(shí)粒子之間產(chǎn)生滑移，進(jìn)行空間多次疊加。粒子不斷分布在新產(chǎn)生的表面上，當(dāng)容器圍繞轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)一周時(shí)，容器內(nèi)的物料一合一并，容器不停轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)物料多次的分開與混合，從而達(dá)到混合效果。,特點(diǎn) 具有筒體無死角，不積料，速度快，混合時(shí)間短的特點(diǎn)，筒體及外觀部位采用不銹鋼材料制成，快接獨(dú)特設(shè)計(jì)，可快速更換，清洗方便。,三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī),工作原理 SYH型三維混合機(jī)當(dāng)主動(dòng)軸以等速回轉(zhuǎn)時(shí)，從動(dòng)軸則以變速向相反方向旋轉(zhuǎn)，使料筒同時(shí)具有平穩(wěn)、自轉(zhuǎn)和可倒置的翻滾運(yùn)動(dòng)，迫使料筒內(nèi)的物料受到強(qiáng)烈的交替脈沖作用而產(chǎn)生沿筒體環(huán)向、徑向和軸向的三個(gè)方向的復(fù)合運(yùn)動(dòng)，物料交替地處于聚集和彌散狀態(tài)。,特點(diǎn) 主動(dòng)軸旋轉(zhuǎn)一周時(shí)

6、，物料在容器內(nèi)除被拋落、平移外，還作翻倒運(yùn)動(dòng)，進(jìn)行有效的對流混合、剪切混合和擴(kuò)散混合，使混合在沒有離心力作用下進(jìn)行，故具有混合均勻程度高、物料裝載系數(shù)大的特點(diǎn)，特別是物料間密度、形狀、粒徑差異較大時(shí)能夠得到很好的混合效果。,雙臂快夾容器式混合機(jī),工作原理 快夾容器式混合機(jī)在混料操作時(shí)， 推入方型回轉(zhuǎn)臂內(nèi)，臂內(nèi)壓力傳感器在感知有料斗進(jìn)入，方型回轉(zhuǎn)臂開始提升，夾緊裝置動(dòng)作，并將料斗夾緊,使料斗離開地面一定距離以便回轉(zhuǎn)?；旌蠙C(jī)回轉(zhuǎn)按工藝參數(shù)進(jìn)行混合作業(yè)。,特點(diǎn) 1、該機(jī)是機(jī)、電、液、氣一體化高科技產(chǎn)品。采用工業(yè)微機(jī)控制，實(shí)現(xiàn)了完全自動(dòng)操作。結(jié)構(gòu)合理、工作平穩(wěn)、操作簡便、工藝參數(shù)調(diào)整方便。 2、單機(jī)可

7、配多種規(guī)格和數(shù)量的料斗；混合后的物料隨料斗從回轉(zhuǎn)臂上隨斗卸下，可直接轉(zhuǎn)入下道工序。這樣不但大大提高了混合機(jī)的使用效率，同時(shí)也避免了因轉(zhuǎn)料造成物料污染。 3、本機(jī)料斗“斜夾”的獨(dú)特設(shè)計(jì)，能使物料在混合過程中產(chǎn)生多維運(yùn)動(dòng)從而大大地提高了混合的均勻度,提高了料斗的裝載系數(shù)。 4、該機(jī)結(jié)構(gòu)簡單、可靠，維修、清洗方便，符合藥品GMP的要求。 5、內(nèi)置有全自動(dòng)故障自診斷系統(tǒng)，對故障部位及原因有提示報(bào)警功能。,容器固定型混合機(jī),槽型混合機(jī),工作原理 工作時(shí)螺旋帶表面推動(dòng)物料移動(dòng)，由于物料間相互摩擦作用，使得物料上下翻動(dòng)，同時(shí)一部分物料也沿螺旋方向滾動(dòng)，形成了部分物料發(fā)生螺旋狀的軸向移動(dòng)，而在螺帶中心處物料與

8、四周物料的位置發(fā)生更換，從而達(dá)到混合目的。,特點(diǎn) 槽型混合機(jī)結(jié)構(gòu)簡單，操作方便，但這類混合機(jī)的混合強(qiáng)度較小，所需混合時(shí)間較長。此外，當(dāng)兩種密度差異較大的物料進(jìn)行混合時(shí)，密度大的物料容易沉積在底部。攪拌效率低，混合時(shí)間長，而混合時(shí)攪拌軸兩端的密封件容易漏粉，影響產(chǎn)品質(zhì)量和成品率。,錐形混合機(jī),工作原理 錐形混合機(jī)內(nèi)部有一個(gè)或兩個(gè)與錐體壁平行的提升螺旋，混合過程主要由錐體的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)以不斷改變物料的空間位置來完成。,特點(diǎn) 螺旋錐形混合機(jī)攪拌作用力中等，可用于固體間或固體與液體間的混合。由于物料自上向下在錐體內(nèi)不斷翻滾，不同進(jìn)料容積能夠得到基本一致的混合效果。這類混合機(jī)操作時(shí)錐體密封，有利于生產(chǎn)安全

9、和改善勞動(dòng)環(huán)境。,立式螺帶混合設(shè)備,特點(diǎn) 螺帶式混合機(jī)適用于固（粉）固（粉）的混合及固（粉）液的混合。 適用于常壓操作環(huán)境。一個(gè)直接的驅(qū)動(dòng)裝置帶動(dòng)設(shè)備運(yùn)動(dòng)，特殊扭矩控制的聯(lián)軸器可以使機(jī)器在滿負(fù)荷的情況下啟動(dòng)，防止由于超負(fù)荷引起的危險(xiǎn)。 可根據(jù)用戶要求，設(shè)計(jì)成帶真空螺帶式混合機(jī)、帶冷卻螺帶式混合機(jī)或加熱夾套螺帶式混合機(jī)。 混合速度快，一般粉體混合需十分鐘左右。 有手動(dòng)螺帶式混合機(jī)、電動(dòng)螺帶式混合機(jī)、氣動(dòng)螺帶式混合機(jī)三種出料方式 。,混合設(shè)備選型的基本原則,根據(jù)過程的要求進(jìn)行選型 (1) 產(chǎn)品的純度 混合器內(nèi)表面應(yīng)進(jìn)行高精度拋光處理，而且要易于清洗操作。例如，轉(zhuǎn)筒式混合設(shè)備。 (2) 密閉性 轉(zhuǎn)筒

10、式混合設(shè)備密封性好，但不利于工作期間向內(nèi)部加料，難以目測或機(jī)械監(jiān)測混合過程。 (3) 粉碎作用 如要求粉碎作用較小時(shí)，應(yīng)避免選用高速葉輪混合器。 (4) 溫升問題 混合過程中產(chǎn)生溫度升高對物料有影響時(shí)應(yīng)該避免選用帶有大量能量輸入的設(shè)備。 (5) 磨損問題 物料研磨性強(qiáng)的顆粒對設(shè)備的磨損較大時(shí)可以選用帶有耐磨襯料的轉(zhuǎn)筒式混合機(jī)。,根據(jù)混合物的質(zhì)量要求選型 混合設(shè)備的混合質(zhì)量與混合效率兩者之間相輔相成，比較混合器效率的唯一合理標(biāo)準(zhǔn)是平衡混合物的質(zhì)量。定性的評價(jià)對選用混合設(shè)備有一定的參考作用，但還需要根據(jù)實(shí)際的操作工序選擇合適的混合設(shè)備。 根據(jù)混合費(fèi)用選型 在決定混合過程總費(fèi)用時(shí)，勞動(dòng)工資費(fèi)用占支配

11、地位，任何降低勞動(dòng)量的措施，都將促使單位操作費(fèi)用明顯降低。,制 粒,制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形態(tài)與大小的粒狀物的操作。 顆粒劑分類,顆粒劑生產(chǎn)工藝及特點(diǎn),制粒的目的 (1) 提高藥物在混合物中的分散均勻度。 (2) 藥物粉碎后，由于粒徑變小，表面積增大，易相互黏結(jié)，影響粉末流動(dòng)性，而制粒后顆粒體積增大，粒徑分布均勻，流動(dòng)性明顯提高，有利于控制壓片操作。 (3) 制粒后黏合劑在顆粒中分散均勻，粉末的可壓性和黏著性得到改善。,制粒的方法和原理,目前制粒方法可以分為三大類：,其中濕法制粒應(yīng)用最為廣泛，此外，還有一種新型制粒法,濕法制粒、,干法制粒、,和噴霧制粒，,液

12、相中晶析制粒法。,濕法制粒,什么是濕法制粒？ 濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，依靠黏合劑的架橋或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。濕法制粒由混合，制濕粒和干燥三部分組成。,濕法制粒的原理,黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。,液體的架橋原理 液體加入粉末中量的不同會(huì)造成液體在粉末顆粒間產(chǎn)生不同的作用力。 (1) 液體加入量少懸擺狀；(2)適當(dāng)增加液體量索帶狀；(3)液體充滿顆粒內(nèi)部空隙但沒有潤濕顆粒表面毛細(xì)管狀；(4)液體充滿顆粒內(nèi)部與表面時(shí)泥漿狀。 一般在顆粒內(nèi)液體以懸

13、擺狀存在時(shí)，顆粒松散；以毛細(xì)管狀存在時(shí)，顆粒發(fā)黏；以索帶狀存在時(shí)可得到較好的顆粒?？梢娨后w的加入量對濕法制粒起著決定性作用！,從液體架橋到固體架橋的過渡 (1) 親水性藥物粉末制粒時(shí)，粉粒間的液體將接觸的表面部分溶解，在干燥過程中部分溶解的物料析出而形成固體架橋。 (2) 水不溶性藥物制粒時(shí)，靠加入的黏合劑溶液作架橋使粉末聚結(jié)成粒，在干燥時(shí)黏合劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的黏合劑固結(jié)成為固體架橋。 (3) 含有少量水的藥物制粒時(shí)，將某些藥物溶解于適宜液體架橋劑中制粒，在干燥過程中溶質(zhì)析出結(jié)晶而形成固體架橋。,濕法制粒方法與設(shè)備,擠壓制粒 工作原理 把藥物粉末用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┙?jīng)設(shè)備制成軟材之后，用強(qiáng)制擠壓

14、的方式使其通過具有一定大小篩孔的孔板或篩網(wǎng)而制粒的方法。在擠壓制粒過程中制軟材是關(guān)鍵步驟。搖擺式顆粒機(jī)一般與槽式混合機(jī)配套使用。,特點(diǎn) 顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，粒子形狀為圓柱狀，粒度分布較窄。擠壓壓力不大，可制成松軟顆粒，適合壓片。制粒過程經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動(dòng)強(qiáng)度大，不適合大批量生產(chǎn)。,轉(zhuǎn)動(dòng)制粒,工作原理 在藥物粉末中加入一定量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)、攪拌等作用下使粉末聚結(jié)成球形粒子的方法稱為轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法。轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法多用于藥丸的生產(chǎn)。 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒過程分為三個(gè)階段：母核的形成；母核的長大；壓實(shí)階段。,高效混合制粒機(jī),工作原理 高效混合制粒機(jī)又稱三相制粒機(jī)，它由制粒桶、攪拌槳、切割

15、刀和動(dòng)力系統(tǒng)組成。操作時(shí)把藥粉和各種輔料倒入容器中，攪拌混合，均勻后加入黏合劑。此時(shí)物料已處于軟材狀態(tài)，再開啟快速制粒刀，使軟材被切成顆粒狀。由于容器內(nèi)物料快速的翻轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)動(dòng)，使得每一部分的物料在短時(shí)間內(nèi)能經(jīng)過制粒刀部位，也就能被切成大小均勻的顆粒。,特點(diǎn) 集混合、制粒于一體；生產(chǎn)周期短，顆粒均勻 14-26 目；控制切割刀 的轉(zhuǎn)速就可以控制粒徑；采用全封閉操作，在同一容器內(nèi)完成混合和制粒操作，工藝縮減，無粉塵飛揚(yáng)，符合GMP要求。,濕法混合制粒機(jī) 采用變頻電機(jī)控制攪拌槳和制粒刀的速度可以有效制備所需顆粒的粒徑。 特點(diǎn)：筒體密封，防止粉塵進(jìn)入；可以實(shí)現(xiàn)在位清洗，滿足了GMP的要求；該系列機(jī)離底面

16、高度控制在0.9米，能直接與沸騰干燥機(jī)連接，保證物料的合理周轉(zhuǎn)。,沸騰制粒,工作原理 物料粉末粒子在原料容器(流化床)中呈環(huán)形流化狀態(tài)，受到經(jīng)過凈化后的熱空氣預(yù)熱和混合，將黏合劑溶液霧化噴入，使若干粒子聚集成含有黏合劑的團(tuán)粒，由于熱空氣對物料的不斷干燥，使團(tuán)粒中水分蒸發(fā)，黏合劑凝固，此過程不斷重復(fù)進(jìn)行，形成理想的、均勻地多微孔顆粒。,特點(diǎn) 操作簡便，易清洗、易維修，既可制粒又可快速干燥?；旌?、制粒、干燥在同一個(gè)密閉的容器內(nèi)完成，防止與外界接觸而引起污染。,濕法制粒的適用范圍,壓片時(shí)加入黏合劑可增強(qiáng)粉末的可壓縮性和黏著性； 膠囊充填或壓片對流動(dòng)性要求較高時(shí)可用此法； 對低劑量藥物分布均勻、色彩良

17、好，也可用此法； 固體制劑中也可用此法。,干法制粒及設(shè)備,干法制粒是將藥物與輔料的粉末混合均勻后壓成大片狀或板狀，然后再粉碎成所需大小的顆粒的方法。該法不加入任何黏合劑，靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。,干法制粒,壓片法：將固體粉末首先在重型壓片機(jī)上壓實(shí)，制成直徑為20-25 mm的胚片，然后再破碎成所需大小的顆粒。,滾壓法：利用轉(zhuǎn)速相同的兩個(gè)滾動(dòng)圓筒之間的縫隙，將藥物粉末滾壓成片狀物，然后通過顆粒機(jī)破碎制成一定大小顆粒的方法。,干法制粒機(jī),工作原理 粉狀物料由振動(dòng)料斗進(jìn)入攪拌器被攪拌脫氣后，由定量加料器螺旋送至兩個(gè)上下設(shè)置的軋輥的弧形槽內(nèi)并被預(yù)壓。兩個(gè)軋輥在一對相互齒合的齒輪傳動(dòng)下反向等速

18、運(yùn)動(dòng)，粉料在通過軋輥的瞬間被軋成致密的料片，料片通過軋輥后在彈性恢復(fù)的作用下脫離軋輥落下，少量未脫落的料片被刮刀刮下。料片落入破碎整粒機(jī)整粒后振動(dòng)篩過篩分級，得到符合要求的顆粒產(chǎn)品。,特點(diǎn) 性能穩(wěn)定，噪音低，清洗維修方便。真空自動(dòng)上料，全過程封閉自動(dòng)運(yùn)行。所有與藥物接觸零件都是快速拆卸，單獨(dú)清洗。,噴霧制粒設(shè)備,工作原理 在干燥室中，稀料液經(jīng)霧化器霧化后，在與熱空氣接觸過程中，水分迅速汽化。物料失去水分后形成固體粉末落于器底。干燥粉末可連續(xù)成間歇出料。,特點(diǎn) 由液體直接得到粉狀固體顆粒；適用微輔料，熱敏性物料。集混合、噴霧干燥、制粒、包衣多功能為一體。產(chǎn)品水分可達(dá)到0.1%，配備返粉裝置，成粒率大于95%，可制成0.2-2毫米顆粒。設(shè)備與密封負(fù)壓下工作，內(nèi)表面光潔、無死角、符合GMP規(guī)范。,制粒新技術(shù),液相中晶析制粒 液相中析出結(jié)晶的同時(shí)借助液體架橋和攪拌作用聚結(jié)成顆粒的操作。又稱球形晶析制粒法，簡稱球晶制粒法。 工藝流程,熔融制粒技術(shù) 通過熔融的黏