藥物設(shè)計(jì) 課件 藥物設(shè)計(jì)原理和方法（4）.ppt

1、3.3 三價(jià)基團(tuán)的電子等排體,3.3.1 脂肪族三價(jià)等排體 最常見的三價(jià)電子等排體是-CH=與-N=的變換，廣泛應(yīng)用于新藥設(shè)計(jì)中。,3.3.1.1 膽固醇 膽固醇的C20和C25被N替換，得化合物（2）是體內(nèi)膽固醇生物合成的強(qiáng)效抑制劑。,3.3.1.2 抗抑郁藥 地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普羅替林（5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價(jià)原子等排變換。,3.3.2 芳香環(huán)等排體 在芳環(huán)和芳雜環(huán)之間的變換常涉及三價(jià)原子或片段的等排替代，其中苯環(huán)與吡啶環(huán)變換更為常見。用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，可增加分子的極性和成鹽。,3.3.2.1 H1受體拮抗劑 芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H

2、1受體拮抗劑。,3.3.2.2 沙星類抗菌藥 諾氟沙星和伊諾沙星也是環(huán)中-CH=與-N=的變換，二者均保持較高抗菌活性。,3.3.2.3 H2受體拮抗劑,3.4 四取代原子的電子等排體 包括：季碳和季硅原子、季銨、季磷、季砷離子等，其中最常見于季碳原子替代季氮離子。 肉堿?；D(zhuǎn)移酶（CAT）抑制劑有望用于治療糖尿病。將肉堿（10）的羥基用氨基置換得化合物（11），再進(jìn)一步用叔丁基替代三甲銨基得（12），均對CAT有抑制作用。,3.5 環(huán)和非環(huán)的電子等排體 雌激素激動(dòng)劑 雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個(gè)酚基和兩個(gè)乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結(jié)合，已烯雌酚分子中

3、間的反式雙鍵是非常重要的。,3.5 環(huán)和非環(huán)的電子等排體 雌激素激動(dòng)劑 雌二醇的開環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個(gè)酚基和兩個(gè)乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結(jié)合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。,2.4 前 藥 原 理,前藥（Prodrug）：是指體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。,前藥原理（Prodrug）：為了改善藥物的藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)性質(zhì)，將藥物（原藥）與某種載體經(jīng)化學(xué)鍵連接，形成新的物質(zhì)，改變了原藥的物理化學(xué)性質(zhì)，在克服了原藥藥學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)和障礙后，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成原

4、藥而發(fā)揮藥效。,影響臨床應(yīng)用的藥劑學(xué)性質(zhì)：,化學(xué)不穩(wěn)定性； 溶解性不佳； 患者難以接受的味道或氣味； 引起刺激性或疼痛。,吸收性：難以穿越細(xì)胞膜或血腦屏障，不易吸收； 首過效應(yīng)：在進(jìn)入血液循環(huán)前被代謝轉(zhuǎn)化； 長效性：吸收或消除太快，能以發(fā)揮長程治療作用； 毒性：局部刺激或不適當(dāng)?shù)姆植家鸶弊饔茫?較低的特異性分布。,影響臨床應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：,影響臨床應(yīng)用的藥效學(xué)性質(zhì)：,選擇性不高所造成的副作用。,要針對需要克服的原藥缺點(diǎn)，并確定達(dá)到最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運(yùn)效果的物化性質(zhì)，同時(shí)確定前藥的載體結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，在希望的靶器官處釋放原藥。,構(gòu)建前藥的設(shè)計(jì)策略：,所設(shè)計(jì)的前藥應(yīng)具有：,在原藥的最

5、適宜功能基處鍵合載體基團(tuán)。 原藥與載體的連接鍵應(yīng)是化學(xué)穩(wěn)定的，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶。 作用釋放出原藥，為此應(yīng)明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理。前。 藥應(yīng)容易合成和純化。 應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)定量地轉(zhuǎn)變成原藥，且轉(zhuǎn)變的速率應(yīng)當(dāng)有足夠的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，以保持靶器官有準(zhǔn)備的作用濃度。 前藥和裂解掉的載體分子應(yīng)無生物活性。,適宜衍生化的功能基及衍生化物：,醇羥基或酚羥基可衍生成酯或活潑醚； 羧基可衍生成酯或酰胺； 氨基（包括胺、酰胺和亞胺）可衍生成烷氧羰 酰胺,2.4.1 提高生物利用度的前藥,若原藥分子中含有羥基、羧基或磷酸基，會因極性強(qiáng)或帶有電荷而難以吸收。應(yīng)用前藥原理引入酯鍵可提高脂溶性，改善了脂/水分配系數(shù)，有利腸道吸

6、收，或克服了首過效應(yīng)。,2.4.1.1 血管緊張素II受體拮抗劑 坎特沙坦分子中含有兩個(gè)酸性基團(tuán)-羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥后，提高了生物利用度，為長效降壓藥。,2.4.1.2 抗病毒藥物 阿地弗韋是抗乙肝和HIV病毒藥物，它的作用環(huán)節(jié)是抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶。由于分子中含有游離的帶有電荷的膦酸基不利于吸收，制成雙新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。,2.4.1.3 角鯊烯合成酶抑制劑 BMS-187745 是角鯊烯合成酶抑制劑，能抑制膽固醇的合成。但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多個(gè)電荷，口服難以吸收，制成雙酯（ BMS-188494 ）增加

7、了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。,2.4.2 增加水溶性的前藥,有些酸性、堿性或鹽類藥物因?yàn)樗苄院苄?，不便制成注射劑使用；有些則會影響吸收。 一般可將其制成適當(dāng)?shù)乃苄喳}類。,2.4.2.1 磺胺嘧啶鈉： 將水溶性差的磺胺嘧啶制成鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。,2.4.2.2 強(qiáng)力霉素鹽酸鹽： 強(qiáng)力霉素微溶于水，制成水溶性好的鹽酸鹽，供注射用。,2.4.2.3 甲硝唑磷酸酯鉀 對于某些水溶性差的醇類藥物，可制成帶有親水性基團(tuán)的酯后再成鹽。 甲硝唑?yàn)榭乖x藥，對螨蟲有極好的殺滅作用，是藥用化裝品膚螨靈的主要成分，但水溶性差，往往在藥中析出，有沙粒感。制成磷酸酯鉀鹽，水溶性提高。,2.4.

8、2.4 帕瑞昔布 帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前體藥物，系非腸道給藥的選擇性COX-2抑制劑，用于治療手術(shù)后疼痛。,2.4.2.5 UR-14048 西咪昔布（Cimicoxib）對COX-2選擇度為660?？寡谆钚詢?yōu)于羅非昔布和賽來昔布，GI耐受性好。目前正處于II期臨床。將西咪昔布制備成水溶性的磷酸氨基前體藥物UR-14048，現(xiàn)處于臨床前研究, 作為非腸道給藥用于治療急性疼痛。,J Med Chem, 2003, 46(16): 3463-3475 J Med Chem, 2004, 47(22): 5579-5582,2.4.3 延長藥

9、物作用時(shí)間的前藥 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝快，作用時(shí)間便短，需要經(jīng)常用藥，且易導(dǎo)致明顯的峰谷效應(yīng)。通過制成適當(dāng)?shù)那八幙裳娱L藥物的作用時(shí)間。,2.4.3.1 吩噻嗪類藥物 氟奮乃靜鹽酸鹽肌注給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，將其?；珊透狨ズ凸锼狨?，以油性溶劑注射給藥后，可從脂質(zhì)蓄庫中緩慢地釋放出氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯，透過血腦屏障后水解成原藥發(fā)揮作用，分別持效2周和4周。,2.4.3.2 雙匹呋酸阿撲嗎啡 阿撲嗎啡是多巴胺受體激動(dòng)劑，用于治療帕金森氏病，口服作用時(shí)間短，生物有效性也差，但經(jīng)修飾成雙匹呋酸阿撲嗎啡，在體內(nèi)可緩慢分解出原藥，延長了作用時(shí)間。,2.4.3.3 多巴胺?；?多巴胺是受體和

10、多巴胺受體激動(dòng)劑，使血管擴(kuò)張，其缺點(diǎn)是僅能靜脈滴注給藥，制成N-丙氨酰多巴胺后則可口服，且延長了作用時(shí)間，為高血壓腎血管擴(kuò)張劑。,如果原藥與載體的鍵合過于牢固，釋放原藥的速率會因太慢而不能產(chǎn)生足夠的有效濃度；若水解作用過快，又會因穩(wěn)定性問題而難以制成制劑或貯存。 因此，設(shè)計(jì)酶促前藥是一個(gè)重要方向。,2.4.4 利用特異酶降低藥物毒副作用,在前藥的設(shè)計(jì)中，只利用化學(xué)水解往往缺乏選擇性作用，有較大的局限性。,利用靶細(xì)胞特有的酶系活化前藥，是提高藥物選擇性的重要方法之一。 將抗癌藥物制成含有酶底物結(jié)構(gòu)的前藥，在癌細(xì)胞的特異酶作用下，釋放出原藥發(fā)揮治療作用。此法也稱為前藥單療法（Prodrug mon

11、otherapy）。,2.4.4.1 前藥單療法,2.4.4.1 前藥單療法 纖溶酶（plasmin）作為一種蛋白酶在癌浸潤和轉(zhuǎn)移過程中，參與基質(zhì)降解活化和腫瘤生長與血管生成等作用。在體內(nèi)主要以原酶形式存在，而在癌組織中被尿激酶纖溶酶原（plasminogen）活化因子所激活。,為了提高抗癌藥物如阿霉素和柔紅霉素進(jìn)入癌組織起殺傷作用，將纖溶酶的底物三肽經(jīng)連接基偶連到阿霉素和柔紅霉素中，得到相應(yīng)的前藥，毒性大為降低。,卡西他濱是具有部位選擇性的前藥，經(jīng)多步反應(yīng)轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶?？诜孜眨仍诟闻K中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自動(dòng)脫羧生成5-脫氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞嘧啶

12、脫氨酶代謝成5-脫氧-5-氟尿嘧啶(3)， 最后僅在腫瘤細(xì)胞中被尿苷磷酸酶代謝釋放出原藥。,納曲酮由于酚羥基的存在容易經(jīng)首過效應(yīng)而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%，經(jīng)酯化成前藥后，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高，但苯甲酸酯卻未改善，原因是其極易被酯酶水解，而基鄰位取代后卻增加了對酶促水解的穩(wěn)定性。,2.4.5 克服首過效應(yīng)的前藥,不少抗生素有很強(qiáng)的苦味，用藥劑學(xué)的矯味方法很難奏效。如氯霉素、紅霉素均有苦味，經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則再有苦味。 抗瘧藥奎寧也有苦味，酯化成碳酸乙酯前藥后，苦味便消除。,2.4.6 消除藥物不良臭味的前藥,不少堿性藥物的苦味可成鹽而消

13、除或減弱，N-環(huán)已氨基磺酸鹽類常帶甜味，并有愉快感。如氯苯那敏馬來酸鹽味苦，而其N-環(huán)已氨基磺酸鹽則幾無苦味。,2.4.7 改善藥物在特定靶器官釋放的前藥,理想的前藥應(yīng)該能轉(zhuǎn)運(yùn)到預(yù)定的靶器官，再經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥發(fā)揮療效。,2.4.7.1 柳氮磺吡啶 5-氨基水楊酸是治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物，但不能口服給藥，因?yàn)橐妆晃改c道吸收，將其與磺胺吡啶經(jīng)重氮鍵偶合可得選擇性的前藥柳氮磺吡啶，口服后在胃和小腸不被吸收，在結(jié)腸被子偶氮還原酶分解，釋出原藥發(fā)揮療效。,此外，也可以制成偶氮水楊酸，該前藥同樣具有能在特定靶器官（結(jié)腸）釋放出原藥的特色。,2.4.7.2 奧美拉唑 奧美拉唑是一個(gè)抗?jié)兦八帲?/p>

14、它不能直接抑制質(zhì)子泵，而是因?yàn)榫哂腥跛嵝?，可集中于低pH值的泌酸細(xì)胞中，且酸性條件下可使奧美拉唑轉(zhuǎn)變成活性化合物。該活性物因帶有陽離子的不易穿過細(xì)胞膜，而滯留在作用部位。另一方面，在身體的中性部位，前藥很穩(wěn)定，幾乎不能轉(zhuǎn)化成活性化合物。,評價(jià)藥物應(yīng)從藥效和毒性兩方面來衡量。 通常用藥物治療指數(shù)（Therapeuric index，TI）來表示藥效與毒性的關(guān)系。,2.5 軟藥設(shè)計(jì)（Soft drug design）,藥物的毒性涉及因素很多，有的屬于藥物本身的固有的毒性，更多的是與它在體內(nèi)代謝產(chǎn)物有關(guān)。 T(D)= Ti + T(DiDn)+T(MiMn)+T(IiIn),軟藥：是指一類本身有治療

15、效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)呈現(xiàn)藥效并達(dá)到治療目的后，按預(yù)料的代謝途徑和可控的代謝速率的代謝, 轉(zhuǎn)變成無毒、無活性的代謝物。,軟藥通常是在局部呈現(xiàn)藥理作用，若分布或擴(kuò)散到其他部位時(shí)，會迅速代謝失活，從而避免出現(xiàn)不良反應(yīng)和毒性。,軟藥所發(fā)生的失活過程是單一的低能量和高容量的酶促反應(yīng)。,整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極為相似。 易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位。 易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。 易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。 通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率。 代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性。 代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間

16、體。,軟藥設(shè)計(jì)的基本原則：,最常用的酶系是水解酶，其中酯酶由于廣泛分布于體內(nèi)，多被應(yīng)用為軟藥設(shè)計(jì)的靶標(biāo)（導(dǎo)致軟藥失活的酶蛋白）。,Inactive metabolite-based soft drug是一類應(yīng)用廣泛而成功的藥物。 將已知的藥物或無活性的代謝物為先導(dǎo)物，經(jīng)化學(xué)修飾或轉(zhuǎn)變?nèi)珉娮拥扰朋w替換，設(shè)計(jì)的新化合物具有活性，但經(jīng)一步代謝變成無活性物質(zhì)。,2.5.1 基于無活性代謝物的軟藥,2.5.1.1 皮質(zhì)激素軟藥 傳統(tǒng)的甾體抗炎藥雖應(yīng)用廣泛，但有多種副作用，盡管局部使用如皮膚、肺部用藥，但仍可進(jìn)入血液循環(huán)中，以致引起全身性副作用如抑制腎上腺，抑制骨骼和生長發(fā)育等。 但皮質(zhì)激素在體內(nèi)可發(fā)生各

17、種氧化或還原代謝，這為設(shè)計(jì)軟藥提供了多點(diǎn)反應(yīng)依據(jù)。,設(shè)計(jì)策略：只在局部呈現(xiàn)所需的藥理作用，而無全身性作用。為此要求軟藥的內(nèi)在活性、水溶性-脂溶性、組織分布、蛋白結(jié)合率和代謝失活速率等有適宜的配置。,氫化潑尼松等在體內(nèi)可發(fā)生17位的羥乙酮基氧化成無活性羧基，它是設(shè)計(jì)軟藥的良好先導(dǎo)物。將它修飾成氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預(yù)期無活性的代謝物，自尿和膽汁排出。,2.5.1.2 雌激素軟藥 雌二醇的16位含有羧基時(shí)，無雌激素活性，但酯化后具有雌激素活性，給藥后在體內(nèi)很快便被酯酶水解失活。,2.5.1.3 阿片鎮(zhèn)痛軟藥 芬太尼

18、及其類似物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈羧酸化，成為無鎮(zhèn)痛活性的極性化合物，但將羧基酯化，得到瑞芬太尼是超短時(shí)阿片類鎮(zhèn)痛藥，t1/2為1021min，比芬太尼短，但活性相當(dāng)，且不會產(chǎn)生蓄積作用，因而減少了術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)發(fā)生呼吸抑制的危險(xiǎn)。,原則：對于有多個(gè)活性代謝物（中間體），如果活性和藥動(dòng)學(xué)條件許可的話，通常應(yīng)選用最高氧化態(tài)的活性代謝物作為軟藥。因?yàn)橛谢钚缘淖罡哐醮x物通常只需一步代謝便能生成無活性最終代謝物。,2.5.2 基于活性代謝物的軟藥,許多藥物可發(fā)生多步氧化代謝，生成的中間體和產(chǎn)物與原藥有相似的生物活性，往往可從中選擇具有活性。,丁呋洛爾為非選擇性受體拮抗劑，分子中的乙基可氧化代謝成有活性的仲

19、醇基、酮基代謝物，最后為無活性的羧基代謝物。它們對大鼠心動(dòng)過速抑制作用的ED50和半衰期如表。從表中數(shù)據(jù)及最高氧化代謝物原則，應(yīng)選擇酮基丁呋洛爾可作為基于活性代謝物的軟藥。,軟性類似物的結(jié)構(gòu)與先導(dǎo)物相類似，但分子中存在易于代謝的位點(diǎn)。其理化性質(zhì)、分子形狀和與受體的互補(bǔ)性應(yīng)與先導(dǎo)物相同或相似。,2.5.3 軟性類似物的設(shè)計(jì),2.5.3.1 軟性抗心律失常藥 口服抗心律失常藥ACC-9358體內(nèi)代謝成無活性的羧酸化合物。若苯胺基被芳烷醇基置換，得到的酯具有類似的抗心律失常作用，它們在體內(nèi)半衰期短（3.5min和7.1min），易被酯酶代謝成無活性的羧酸化合物。,2.5.3.2 軟性二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤和三甲曲沙為抗代謝抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞生長。將酯鍵分別代替分子中的亞甲氨基和氨基，所得的軟性類似物仍然保持二氫葉酸還原酶(DHFR)的抑制作用，雖活性降低10倍，但安全性更佳。,2.5.4 活化軟性化合物的設(shè)計(jì),活化軟藥在發(fā)揮藥理作用的過程中，引入的活性基團(tuán)離去，回復(fù)到無毒的化合物或進(jìn)一步分解成無毒產(chǎn)物。,活化軟性化合物（activated soft compounds）：是指在無活性和無毒性的化合物結(jié)構(gòu)中，引入有藥理活