臨床試驗(yàn)SOP(包括病例要求計算)研究.ppt

1、1,II期臨床試驗(yàn)Phase II Clinical Trial,隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn) Blind Randomized Controlled Clinical Trial 侯芳 北京大學(xué)臨床藥理研究所,2,使用上市藥物 進(jìn)行日常醫(yī)療,對研究中新藥(IND) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)作出安 全有效性評價,臨床醫(yī)師,經(jīng)過臨床藥理 專業(yè)培訓(xùn)，獲 得結(jié)業(yè)證書,臨床藥理醫(yī)師,參加臨床藥理基地組織的 臨床試驗(yàn)，積累本專業(yè)臨 床藥理研究實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),3,名 詞 釋 義,藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。 試驗(yàn)用藥

2、品（Investigational Product）：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或安慰劑。,4,名詞釋義,臨床試驗(yàn)（Clinical trial)： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。 試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。,5,名 詞 釋 義,知情同意書（Informed Consent Form）：

3、 是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 倫理委員會（Ethics Committee,EC）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。,6,名 詞 釋 義,藥品不良反應(yīng)（ Adverse Drug Reactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品

4、的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。 不良事件（Adverse Event，AE）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。,7,名 詞 釋 義,監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)

5、查和報告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。 稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗(yàn)方案、GCP及法規(guī)要求相符。 視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。,8,II期臨床試驗(yàn)Phase II Clinical Trial,為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種

6、形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。,9,II期臨床試驗(yàn)的目的,確定試驗(yàn)樣品是否安全有效 與對照組比較有多大治療價值 通過試驗(yàn)確定適應(yīng)癥 找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等 對本品有何不良反應(yīng)及危險性做出評價并提供防治方法,10,如何按照GCP要求進(jìn)行臨床試驗(yàn),執(zhí)行赫爾辛基宣言，遵循倫理原則，熟悉審評法規(guī)，達(dá)到GCP指導(dǎo)原則中規(guī)定的倫理與科學(xué)兩方面的要求。,11,如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn),1新藥臨床試驗(yàn)必須有我國藥政管理當(dāng)局（國家食品藥品監(jiān)督管理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。 2應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，

7、GCP指導(dǎo)原則，對新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ICHGCP）。 3倫理道德方面的考慮。 4學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計的原則與方法。 5制定II期臨床試驗(yàn)方案（protocol）與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。 6建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。,12,新藥臨床藥理評價與臨床試驗(yàn)規(guī)范,II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則： 1赫爾辛基宣言 2 中華人民共和國新藥審批辦法 1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實(shí)施。 2002年12月實(shí)施藥品注冊管理辦法。 3 中

8、國GCP指導(dǎo)原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999 年9 月1 日 由SFDA實(shí)施。 4 WHO GCP指導(dǎo)原則 5 ICHGCP指導(dǎo)原則 應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國外一類新藥的臨床試驗(yàn)，應(yīng)同時執(zhí)行我國GCP與ICHGCP。 6 新藥臨床研究指導(dǎo)原則,13,II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則,1 應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾條： 赫爾辛基宣言倫理原則、GCP 指導(dǎo)原則、SFDA注冊要求。 2在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評估這項(xiàng)試驗(yàn)的利 益與風(fēng)險。 3 確保試驗(yàn)設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利 益、安全與隱 私。 4臨床試驗(yàn)方案、病例報告表、受試者知情同意書應(yīng)在試驗(yàn)開始前報送倫理委

9、員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。 5治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。 6 參加試驗(yàn)的醫(yī)生時刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。 7 . 每個參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn) 練。 8. 應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。,14,我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容,我國GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字， 報倫理委員會審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容： (1) 臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。 (2) 試驗(yàn)的目的、目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，包括試驗(yàn) 用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險與受益。 (

10、3) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)的場所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。 (4) 試驗(yàn)設(shè)計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多中心等.,15,我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)1),(5) 病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時間；病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)。 (6) 根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算出要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。 (7) 根據(jù)藥效學(xué)與藥代動力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗(yàn)藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。 (8) 擬進(jìn)行的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、 測定次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等。 (9) 試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對照藥的

11、登記、 使用記錄、 遞送、分發(fā)方式、 儲藏條件的制度。,16,我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)2),(10) 臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的項(xiàng)目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。 (11)中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。 (12)療效評定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。 (13)受試者的編碼、治療報告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。 (14)不良事件的評定記錄和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時間。 (15)試驗(yàn)編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。,17,我國GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)3),(16) 評價

12、試驗(yàn)結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計學(xué)方法）和從總結(jié)報告中剔除病例的依據(jù)。 (17) 數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。 (18) 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。 (19) 臨床試驗(yàn) 預(yù) 期的進(jìn)度和完成日期。 (20) 試驗(yàn)結(jié)束后的醫(yī)療措施。 (21) 如該試驗(yàn)方案同時作為合同使用時，應(yīng)寫明各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。 (22) 參考文獻(xiàn),18,臨床試驗(yàn)設(shè)計(design of clinical trial),1對照試驗(yàn)(controlled clinical trial) 2隨機(jī)化(randomization) 3盲法試驗(yàn) (blind trial technique) 4安慰劑(placebo) 5病例

13、選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria) 6病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria) 7劑量與給藥方法(dosage and administration),19,臨床試驗(yàn)設(shè)計(續(xù)),8 藥效評價(assessment of responses) 9 不良反應(yīng)評價(evaluation of adverse drug reactions) 10病人簽署知情同意書(informed consent) 11病人依從性(patient compliance) 12病例數(shù)估計(assessment of trial size) 13病例記錄表(case reporting form

14、s, CRF) 14數(shù)據(jù)處理(data management) 15統(tǒng)計分析(statistical analysis) 16終止試驗(yàn)(termination of trial) 17試驗(yàn)總結(jié)報告(final report),20,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？,當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時 首先要確定這種差別（A優(yōu)于B） 是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)） 還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性） 對照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。,21,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？,用統(tǒng)計學(xué)的無效假設(shè)（Null hypothesis）來分析 先假定A與B并無差別所

15、表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成， 稱為假陽性。當(dāng)概率P值5，甚至1，說明A，B之間的差別有95以上甚至99以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。 說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。 假陽性誤差I(lǐng)類誤差，用值表示 當(dāng)=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。,22,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？,假陰性誤差：統(tǒng)計學(xué)上允許不超過20。用值表示，1-為把握度。 若=0.1，1- = 0.9，說明試驗(yàn)中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%； 若=0.2，1-

16、 = 0.8， 說明A優(yōu)于B的把握度為80%。,23,I類誤差（假陽性誤差，）：值常定 為0.05；0.01。 愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。 II類誤差（假陰性誤差，）：值常定為0.1；0.2。 愈小， 1愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？,24,新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？,通常， 值定 為0.05， 值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計學(xué)要求。 由此可見，只有設(shè)立對照組才能利用二類誤差的概念，評價兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。,25,臨床研究病例數(shù)的估計(1),2002年12月SFDA發(fā)

17、布的藥品注冊管理辦法規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 最小病例數(shù)要求： I期臨床試驗(yàn)：20至30例。 II期臨床試驗(yàn)： 100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100對（即試驗(yàn)藥與對照藥各100例）。 III期臨床試驗(yàn)：300例。可試驗(yàn)組與對照組各100例（100對），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開放試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)： 2000例，開放試驗(yàn)。,26,臨床研究病例數(shù)的的估計(2),2. 根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計學(xué)要求，估計試驗(yàn)例數(shù)：,P1(100-P1)+P2(100-P2),(P2-P1)2,n=,f(，),n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例

18、數(shù) P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估計有效率 P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時的有效率 =一類誤差（常定為0.05） =二類誤差（常定為0.10, 1-=0.90）,27,臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3),P1(100-P1)+P2(100-P2),(P2-P1)2,f(，),病例數(shù)n=,假設(shè)：P190，P295，0.05，0.10,9010955,(95-90)2,10.5578,則 n=,28,對照試驗(yàn)類型,29,對照藥的選擇,陽性對照藥 臨床試驗(yàn)對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。 選同一家族中公認(rèn)較好的品種 選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。 陰性對照藥（安慰劑） 某些疾病無有效藥物治

19、療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。 試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。,30,安慰劑(placebo),1. 安慰劑效應(yīng)(placebo effect) (1)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性 2. 安慰劑在藥物評價中的作用 (1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性 (2)監(jiān)測臨床試驗(yàn)中，測試方法的靈敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治療中的作用 (4)排除疾病本身的自發(fā)變化,31,使用安慰劑對照的注意事項(xiàng),1. 應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。 2.

20、試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。 3. 在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。 4. 參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)知識。,32,隨機(jī)化（Randomization),隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗(yàn)對象均勻分配到各試驗(yàn)組。 常用的隨機(jī)方法有： 擲幣法 隨機(jī)數(shù)字法 區(qū)組隨機(jī)化-采用區(qū)組隨機(jī)表,33,隨機(jī)化（Randomization),區(qū)組隨機(jī)表(019) 11 19

21、 15 5 9 0 6 13 7 2 A B B B B A B A B A A1 B1 B2 B3 B4 A2 B5 A3 B6 A4 16 1 12 18 4 17 10 8 3 14 B A A B A B A B A A B7 A5 A6 B8 A7 B9 A8 B10 A9 A10,34,盲法試驗(yàn)（Blind Trial Technique）,單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique 雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial Technique 雙盲、雙模擬法試驗(yàn) Double-blind，Double-dummy Trial Technique,

22、35,雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,A藥,B藥,試驗(yàn)藥 1 A藥安慰劑,對照藥 2 B藥安慰劑,服A藥組：,(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 14),服B藥組：,(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 23),3,4,36,盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作,1. 制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號。 2. 編隨機(jī)表 盲底分別2個信封，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報告表（CRF）驗(yàn)收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。 3. 藥盒上編號（病人序號） 4. 試驗(yàn)人員通過培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與

23、注意事項(xiàng) 5. 有確保受試者安全的措施。,37,病人的依從性（Patient compliance),病人能否按規(guī)定服藥 忘服 未能按要求服藥 自動減量或停藥 加服其他藥物 解決方法 病人充分理解，給予合作 加強(qiáng)管理 方案中設(shè)計門診病例最好不超過1/3,38,療效評價標(biāo)準(zhǔn),我國新藥有效性評價采用4級評定標(biāo)準(zhǔn)： 痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等） 檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。 顯效（Markedly Improvement）：以上4個方面 之一未恢復(fù)正常。 進(jìn)步（Improvement）：有2個方面未恢復(fù)正常。 無效 （Failure）：治療3天后無變化或惡化。 以痊愈顯效的病例數(shù)

24、統(tǒng)計有效率。,39,不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定,40,Karch與Lasagna提出不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn),與藥物有關(guān) (1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度； (2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型； (3) 該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。 很可能有關(guān) (1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序； (2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型； (3) 停藥后該反應(yīng)得到改善； (4) 病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)。 可能有關(guān) (1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序； (2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型； (3) 病人的

25、臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反 應(yīng)。 可能無關(guān) 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。,41,不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系,42,藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評價方法,43,44,嚴(yán)重不良事件（SAE）報告制度,在臨床試驗(yàn)過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r報告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名并注明日期。,45,方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（1）,目的不明確 入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全 病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全 診斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù) 試驗(yàn)設(shè)計無統(tǒng)計人員參加 各中心病例分配不均勻 未考慮盲法,46,方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（2）,對照藥選擇不當(dāng) 非隨機(jī) 給藥劑量與推薦劑量不符 療效

26、判斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù) 缺乏客觀療效觀察指標(biāo) 不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全 研究流程不合理 CRF設(shè)計不合理,47,期臨床試驗(yàn),為治療作用確證階段。 其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。,48,期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn),應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。 病例數(shù)：新藥審批辦法規(guī)定：試驗(yàn)組300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對照100對，另200例開放試驗(yàn) 2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對照200對，另有100例開 放試驗(yàn) 對照試驗(yàn)的設(shè)計：原則上與II期盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨

27、機(jī)對照開放試驗(yàn)。,49,期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn),為新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)藥物劑量等。 開放試驗(yàn)，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。 病例數(shù)：2000例。 雖為開放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計要求。,50,臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),Standard operating procedure (SOP) 是為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。,51,臨

28、床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),試驗(yàn)前 一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。 二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書。 三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)（同時考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。 四、與申辦單位簽訂合同。 五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報告表、知情同意書并簽署試驗(yàn)方案。 六、將臨床試驗(yàn)方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準(zhǔn)。,52,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)1),試驗(yàn)前： 七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)

29、驗(yàn)室研究人員。 八、確定協(xié)作單位 參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件： 1) 有符合GCP資格要求的臨床試驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)與指導(dǎo)醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥理學(xué)基本知識及研究技能。 2) 具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備。 3) 參加試驗(yàn)的醫(yī)師符合GCP的資格要求。 4) 該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。 5) 有較好的協(xié)作精神，能嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案。,53,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)2),試驗(yàn)前： 九、召開臨床協(xié)作會議，討論臨床試驗(yàn)方案、學(xué)習(xí)赫爾辛基宣言、GCP指導(dǎo)原則及有關(guān)藥政規(guī)定。 十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話（24小時均可找到的電話），以便有嚴(yán)重不良事件發(fā)生時24小時內(nèi)報告申辦者。 十一、準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)的SOP、流程圖。 十二、檢查試驗(yàn)藥品，包括藥名、規(guī)格、批號、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo)記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。 十三、試驗(yàn)藥品由責(zé)任心強(qiáng)的專門人員保存和分發(fā)。 十四、試驗(yàn)