《a分析及其應(yīng)用》PPT課件

1、Meta分析及其應(yīng)用,概 述,醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)綜合研究是醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分，一篇好的文獻(xiàn)綜述總結(jié)一段時(shí)間醫(yī)學(xué)研究某個(gè)領(lǐng)域研究結(jié)果，評(píng)價(jià)研究成果的意義，發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題，指出進(jìn)一步研究的方向,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)綜合研究： 主要依靠權(quán)威人士，根據(jù)其對(duì)某領(lǐng)域基礎(chǔ)理論的認(rèn)識(shí)和相關(guān)學(xué)科的了解來(lái)總結(jié)和評(píng)價(jià)。資料和數(shù)據(jù)的采集取決與研究者的經(jīng)驗(yàn)和主觀(guān)意愿，不同綜述者對(duì)同一領(lǐng)域的研究結(jié)果常常會(huì)得出完全不同的結(jié)論,概 述,概 述,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)綜合研究存在的問(wèn)題： 缺乏客觀(guān)性，并且不能定量地綜合出總的研究效應(yīng),Meta分析的提出,1976年英國(guó)教育心理學(xué)家G. V. Glass總結(jié)了各種合并統(tǒng)計(jì)量的文獻(xiàn)綜合研究方法，并稱(chēng)為“M

2、eta analysis ”,Meta分析,又稱(chēng)“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等,Meta分析的定義,Glass ：“The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings ”。 大致的意思是“為了整合結(jié)果，對(duì)于所收集的大量獨(dú)立研究的分析結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析”,Meta分析,Meta分析是一種定量的系統(tǒng)綜述(systematic r

3、eview)。 對(duì)多個(gè)同類(lèi)研究結(jié)果進(jìn)行匯總，并對(duì)研究效應(yīng)進(jìn)行定量合并的分析研究過(guò)程。,Meta分析,最先在教育學(xué)和心理學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用，從80年代后期起，Meta分析文獻(xiàn)大量涌現(xiàn)，并逐步引入中國(guó)。 近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其是臨床醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。,Example 1：被動(dòng)吸煙的危害,A topic of great debate and controversy for many years First few epidemiologic studies were published in 1918,Example 1：被動(dòng)吸煙的危害,美國(guó)環(huán)保局根據(jù)19個(gè)病例對(duì)

4、照研究結(jié)果，對(duì)女性被動(dòng)吸煙與肺癌的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，被動(dòng)吸煙使女性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加42%，并據(jù)此結(jié)果將被動(dòng)吸煙列為致癌危險(xiǎn)因素。,Example 2,1988年臨床上對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者是否能應(yīng)用抗凝藥預(yù)防中風(fēng)存在很大爭(zhēng)議，研究結(jié)果互相矛盾。,Example 2,Meta分析分析結(jié)果表明，抗凝藥能使腦血管病患者死于中風(fēng)、心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)減少22%，這一結(jié)果使臨床上對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者使用抗凝藥問(wèn)題取得了共識(shí)。,Meta analysis,是在系統(tǒng)性綜述時(shí)為了合并多個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)果，所使用的統(tǒng)計(jì)方法。 可以將針對(duì)同一問(wèn)題的，多個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)果進(jìn)行定量分析。 目前，國(guó)外文獻(xiàn)常常將系

5、統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta-分析交叉使用。,Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed 10 years,Meta分析基本原理,從一個(gè)均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體中進(jìn)行隨機(jī)抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進(jìn)行20次抽樣，共得到140個(gè)樣本。 分別計(jì)算每個(gè)樣本的均數(shù)。 以樣本的均數(shù)為橫坐標(biāo)，以樣本量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖,從均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體的140次隨機(jī)抽樣結(jié)果,用方差分析的方法對(duì)不同的樣本所對(duì)應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進(jìn)行檢驗(yàn)，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878

6、。 說(shuō)明140個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的總體均數(shù)是相同的。 用這140個(gè)樣本的信息來(lái)估計(jì)總體的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計(jì)的精度。,理想狀態(tài)下SND與Precision的關(guān)系,SND 用樣本均數(shù)除以相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤 Precision 標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù) SND與Precision呈直線(xiàn)關(guān)系，且該回歸直線(xiàn)的延長(zhǎng)線(xiàn)是通過(guò)原點(diǎn)的。,理想狀態(tài),把不同研究者對(duì)相同問(wèn)題進(jìn)行的研究看作是從同一總體中進(jìn)行抽樣得到的一個(gè)隨機(jī)樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計(jì)得到的研究結(jié)果，并且我們可以獲得每一項(xiàng)研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個(gè)更為可靠的綜合的結(jié)果。,Meta分析基本步驟,有意義 目前或

7、近期有沒(méi)有發(fā)表的系統(tǒng)性綜述 目前有沒(méi)有一定數(shù)量的可供使用的原始文獻(xiàn),Step 1：明確研究目的,Step 1：明確研究目的,要求：簡(jiǎn)明扼要 例：研究孕婦服用Bendectin是否與胎兒畸形有關(guān)聯(lián)，對(duì)多個(gè)獨(dú)立的藥物流行病學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析 研究目的：孕婦在懷孕期間服用Bendectin是否與胎兒畸形有關(guān)聯(lián),Step 2：確定文獻(xiàn)收集的標(biāo)準(zhǔn),目的：保證進(jìn)入Meta分析的各個(gè)獨(dú)立研究具有較好的同質(zhì)性 包括：研究對(duì)象、設(shè)計(jì)類(lèi)型、處理因素、結(jié)局效應(yīng)、樣本大小、觀(guān)察年限、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、語(yǔ)種等,Step 2：確定文獻(xiàn)收集的標(biāo)準(zhǔn),納入標(biāo)準(zhǔn)：所有以英文發(fā)表的、以研究孕期前三個(gè)月服用Bendectin與胎

8、兒畸形為目的的論著文獻(xiàn)，包括病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，單獨(dú)研究的個(gè)體必須為1840歲懷孕婦女，且研究中包含有母親年齡、經(jīng)產(chǎn)情況、飲食、吸煙飲酒習(xí)慣及Bendectin的用量。 剔除標(biāo)準(zhǔn)：曾服用Bendectin以外的可疑致畸藥物者,Step 3：收集文獻(xiàn),文獻(xiàn)檢索的完整性直接影響Meta分析研究結(jié)果的可靠性。 文獻(xiàn)檢索時(shí)最好是能找到所有有關(guān)的文獻(xiàn)(包括沒(méi)發(fā)表的)，以減少發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響,Step 3：收集文獻(xiàn),確定檢索主題詞 確定檢索數(shù)據(jù)庫(kù) 確定檢索年限 非發(fā)表文獻(xiàn)的搜集方法 會(huì)議 網(wǎng)站 同行了解,Step 4：選擇文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選收集的原始文獻(xiàn) 確定原始文

9、獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),確定原始文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),主要考察各個(gè)研究是否存在偏倚(失訪(fǎng)偏倚、選擇偏倚、發(fā)表偏倚等)及其影響程度。質(zhì)量高低可用權(quán)重來(lái)表示，也可用量表或評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)價(jià)。,文獻(xiàn)作者、年代、來(lái)源 研究設(shè)計(jì)特征 研究對(duì)象特征 干預(yù)特征 評(píng)價(jià)指標(biāo) 質(zhì)量,Step 5：提取納入文獻(xiàn)的信息,進(jìn)行Meta分析前需要準(zhǔn)備的技術(shù)文件,計(jì)劃書(shū) 檢索策略 入選、排除標(biāo)準(zhǔn) 原始文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)提取表格 與作者聯(lián)系的信件,選擇文獻(xiàn)的基本步驟,Step 6：分析資料和報(bào)告結(jié)果,計(jì)算各研究的效應(yīng)值（效應(yīng)尺度）、方差和權(quán)重 對(duì)各研究結(jié)果的效應(yīng)值進(jìn)行齊性檢驗(yàn) 計(jì)算合并的效應(yīng)值 固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 隨機(jī)效應(yīng)模型合并

10、的效應(yīng)值 繪制各研究的效應(yīng)值和置信區(qū)間 森林圖 (Forest Plot),分析資料和報(bào)告結(jié)果,齊性檢驗(yàn)是Meta分析過(guò)程中必要進(jìn)行的工作。 若齊性檢驗(yàn)P0.05，應(yīng)先分析導(dǎo)致各研究結(jié)果不一致的原因，如各研究的觀(guān)察對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)是否有差異，剔除不合格的資料后，再考慮選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,分析資料和報(bào)告結(jié)果,偏性的估計(jì) 所謂偏性是指在資料收集、分析、解釋、發(fā)表和綜述時(shí)任何可能導(dǎo)致結(jié)論系統(tǒng)地偏離真實(shí)結(jié)果的情況。 Meta分析中最突出的問(wèn)題是發(fā)表偏性。,分析資料和報(bào)告結(jié)果,偏性的估計(jì) 漏斗圖（Funnel Plot）是以每個(gè)研究的效應(yīng)尺度為橫坐標(biāo)，以每個(gè)研究的樣本量為縱坐標(biāo)做成的散點(diǎn)圖。,漏斗圖的基本思想

11、,每個(gè)納入研究的效應(yīng)值的精度隨該研究樣本含量的增加而增加。 漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，則存在偏性,從均數(shù)為1.5，標(biāo)準(zhǔn)差為0.7的正態(tài)總體的140次隨機(jī)抽樣結(jié)果,有偏性的漏斗圖,檢驗(yàn)漏斗圖對(duì)稱(chēng)性的方法,直線(xiàn)回歸法,直線(xiàn)回歸法,先計(jì)算納入Meta分析的每個(gè)研究的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差(SND)和精度(Precision)。設(shè)有k個(gè)研究納入Meta分析, 和 為第i個(gè)研究的效應(yīng)尺度和方差，則,直線(xiàn)回歸法,如果不存在發(fā)表偏性，則回歸直線(xiàn)經(jīng)過(guò)原點(diǎn)，這對(duì)應(yīng)于對(duì)稱(chēng)的漏斗圖。,理想狀態(tài)下SND與Precision的關(guān)系,直線(xiàn)回歸法,如果回歸直線(xiàn)不經(jīng)過(guò)原點(diǎn)，則a的大小代表了漏斗圖不對(duì)稱(chēng)的程度，a越大，不對(duì)稱(chēng)程度越大。實(shí)際工作中，可

12、對(duì)a是否為0作假設(shè)檢驗(yàn)，推斷漏斗圖是否對(duì)稱(chēng)。,導(dǎo)致funnel plots對(duì)稱(chēng)性差的原因 選擇偏性（Selection bias） 出版偏性（Publication bias） 定位偏性（Location biases） 英語(yǔ)偏性（English language bias） 引用偏性（Citation bias） 重復(fù)發(fā)表偏性（Multiple publication bias） 異質(zhì)性（True heterogeneity） 研究的規(guī)模對(duì)效應(yīng)值的影響（Size of effect differs according to study size 干預(yù)的強(qiáng)度（Intensity of inte

13、rvention） 潛在的影響因素的差異（Differences in underlying risk） 數(shù)據(jù)不規(guī)范（Data irregularities） 小規(guī)模的研究在研究設(shè)計(jì)方面存在問(wèn)題（Poor methodological design of small studies） 使用了不適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎ↖nadequate analysis） 偽造數(shù)據(jù)（Fraud、Artefactual） 測(cè)量指標(biāo)的選擇（Choice of effect measure） 偶然性（Chance）,Step 7：Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià),研究設(shè)計(jì)是否合理、是否使用了恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行合并分析、是否進(jìn)行了同

14、質(zhì)性檢驗(yàn)、是否進(jìn)行了敏感性分析、“安全失效系數(shù)”，是否進(jìn)行了偏性評(píng)價(jià)等,實(shí)例分析,P242 例18.1,實(shí)例分析,1計(jì)算各研究的效應(yīng)尺度、方差及權(quán)重,計(jì)算效應(yīng)尺度、方差及權(quán)重,效應(yīng)尺度(effect magnitude) ：反映各個(gè)研究暴露或干預(yù)措施的效應(yīng)大小的無(wú)量綱的統(tǒng)計(jì)量。它消除了不同研究結(jié)果計(jì)量單位的影響，從而使各項(xiàng)研究可以進(jìn)行對(duì)比和綜合。,效應(yīng)尺度,對(duì)均數(shù)進(jìn)行綜合時(shí)，常用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)之差作為效應(yīng)尺度； 其它常用的效應(yīng)尺度有比數(shù)比OR、相對(duì)危險(xiǎn)度RR、相關(guān)系數(shù)r或它們的轉(zhuǎn)換形式等等。,Meta-analysis常用的統(tǒng)計(jì)模型,固定效應(yīng)模型（Fixed Effect Model） 當(dāng)有理由認(rèn)

15、為j項(xiàng)研究具有一個(gè)共同的效應(yīng)尺度時(shí)，各項(xiàng)研究存在的差異主要因?yàn)闃颖竞坎煌蛘吣承╇S機(jī)誤差造成，這時(shí)可利用固定效應(yīng)模型對(duì)所有研究結(jié)果進(jìn)行合并 常用的有：Mantel-Haenszel法 Peto法 Fleiss法,固定效應(yīng)模型圖示,Meta-analysis常用的統(tǒng)計(jì)模型,隨機(jī)效應(yīng)模型（Random Effect Model） 實(shí)際情況，盡管對(duì)同一問(wèn)題的研究，但 地點(diǎn)不同 時(shí)間不同 作者不同 設(shè)計(jì)方案 實(shí)驗(yàn)對(duì)象 實(shí)施過(guò)程 諸多的不可測(cè)的隨機(jī)因素,隨機(jī)效應(yīng)模型圖示,隨機(jī)效應(yīng)模型,一系列的研究不具有共同的效應(yīng)尺度， 每項(xiàng)研究效應(yīng)尺度的估計(jì)值 而是每項(xiàng)研究總體效應(yīng)尺度，,Meta-analysis常

16、用的統(tǒng)計(jì)模型,常用的有1986年DerSimonian-Laird提出的D-L法等。,齊性檢驗(yàn)（異質(zhì)性檢驗(yàn)）,服用Aspirin預(yù)防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,服用Aspirin預(yù)防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,服用Aspirin預(yù)防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,服用Aspirin預(yù)防心肌梗塞后死亡的研究結(jié)果,7項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)尺度、方差和權(quán)重,實(shí)例分析,1計(jì)算各研究的效應(yīng)尺度、方差及權(quán)重 2對(duì)各研究結(jié)果的效應(yīng)尺度進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn),建立檢驗(yàn)假設(shè),H0：各研究的效應(yīng)尺度相等 H1：各研究的效應(yīng)尺度不相等 = 0.10,計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q,計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q,確定P值下結(jié)論,Q服從自由度為K-1的2分布 P =

17、0.1277。 可以認(rèn)為7個(gè)研究結(jié)果的效應(yīng)尺度是同質(zhì)的，因此選用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。,實(shí)例分析,1計(jì)算各研究的效應(yīng)尺度、方差及權(quán)重 2對(duì)各研究結(jié)果的效應(yīng)尺度進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn) 3計(jì)算合并的效應(yīng)尺度及其方差,計(jì)算合并的效應(yīng)尺度及其方差,計(jì)算固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)尺度： 計(jì)算固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)尺度的方差：,7項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)尺度和權(quán)重,計(jì)算合并的效應(yīng)尺度及其方差,計(jì)算固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)尺度： = - 0.09 計(jì)算固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)尺度的方差：,=,計(jì)算合并的效應(yīng)尺度的可信區(qū)間,計(jì)算合并效應(yīng)尺度的可信區(qū)間： = - 0.0902 2.4469 0.0275 可信區(qū)間為(- 0.1574

18、，- 0.0229)。,結(jié)論,可信區(qū)間為(- 0.1574，- 0.0229)。 進(jìn)行反對(duì)數(shù)運(yùn)算，合并的RR及其可信區(qū)間為： RR = 0.9137，可信區(qū)間為(0.8543, 0.9773)。 RR 1，且95%可信區(qū)間未包括1，可以認(rèn)為Aspirin有預(yù)防心肌梗塞后死亡的作用。,實(shí)例分析,1計(jì)算各研究的效應(yīng)尺度、方差及權(quán)重 2對(duì)各研究結(jié)果的效應(yīng)尺度進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn) 3計(jì)算合并的效應(yīng)尺度及其方差 4偏性的估計(jì),計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化正態(tài)離差SND與精度P,設(shè)有k個(gè)研究納入Meta分析，ti和i為第i個(gè)研究的效應(yīng)尺度和方差 ，則,，,7項(xiàng)研究結(jié)果的SND和Precision,以SND為應(yīng)變量，精確度P為自變

19、量作線(xiàn)性回歸分析，回歸方程為： SND = - 0.731-0.0501P 常數(shù)項(xiàng)a的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.743，t = - 0.984，P = 0.370，尚不能認(rèn)為資料存在偏性。,實(shí)例分析,1計(jì)算各研究的效應(yīng)尺度、方差及權(quán)重 2對(duì)各研究結(jié)果的效應(yīng)尺度進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn) 3計(jì)算合并的效應(yīng)尺度及其方差 4偏性的估計(jì) 5繪制森林圖,以效應(yīng)尺度為橫坐標(biāo)，豎線(xiàn)為無(wú)效線(xiàn)，橫線(xiàn)為某研究95%可信區(qū)間上下限的連線(xiàn)，線(xiàn)條長(zhǎng)短表示可信區(qū)間范圍大小，線(xiàn)條中央點(diǎn)為效應(yīng)尺度點(diǎn)估計(jì)?？尚艆^(qū)間線(xiàn)條橫跨無(wú)效豎線(xiàn)則該研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Grand Mean為7項(xiàng)研究按固定效應(yīng)模型的匯總結(jié)果,敏感性分析（異質(zhì)性來(lái)源的分析）,常見(jiàn)的是把發(fā)表的文獻(xiàn)與未發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行比較，加入未發(fā)表的文獻(xiàn)后，對(duì)原合并結(jié)果的影響大小。 把排除了異常研究后綜合的結(jié)果和未排除異常研究后綜合的結(jié)果進(jìn)行比較，探討被排除的研究對(duì)合并結(jié)果的影響。 把研究分組進(jìn)行合并，探討異質(zhì)性的來(lái)源,失效安全數(shù)（偏性評(píng)價(jià)）,Meta分析的合并結(jié)論，有多少相反的結(jié)果才能使它逆轉(zhuǎn)。 如果按照P =0.05，則安全失效數(shù)(Fail-Safe Number,Nfs)為下式，其中k是合并研究的個(gè)數(shù)， U值是正態(tài)分布下各研究的P值對(duì)應(yīng)的值。,研究的領(lǐng)域和方法都在拓展中。 領(lǐng)域：延伸到與醫(yī)學(xué)有關(guān)的領(lǐng)域。 方法： meta-regression 診斷試驗(yàn)的m