藥劑學(xué)課件17第十七章：緩、控釋制劑.ppt

1、1,緩、控釋制劑,哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 藥劑學(xué)教研室,緩釋、控釋制劑的簡介,緩釋制劑 （sustained release preparation，SR） 控釋制劑 （controlled release preparation，CR）,2,藥物制劑的發(fā)展歷程：,1800,s 簡單制劑 1900,s 普通制劑 1960,s IR、SR、CR、MR 1980,s TDS、TDDS 2000,s 納米制劑、生物藥物制劑等,3,4,教學(xué)內(nèi)容,第一節(jié) 基本概況 第二節(jié) 緩(控)釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計 第三節(jié) 緩、控釋劑型的處方和制備 第四節(jié) 緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評價 第五節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng),5

2、,第一節(jié) 基本概況,一、緩釋及控釋制劑的概念 1、緩釋制劑(sustained release preparations) ：用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑。 在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，且顯著增加患者的順應(yīng)性。,6,2.控釋制劑(controlled release preparations) ：藥物在預(yù)定的時間內(nèi)自動的以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。 廣義：包括控制釋藥速度、部位、時間 狹義：控制釋放速度，即在預(yù)定的時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物，按要求緩

3、慢地恒速或接近恒速釋放藥物。血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)。,一、緩釋及控釋制劑的概念,7,二、特點(diǎn),1.減少服藥次數(shù)，提高病人依從性； 2.提高治療效果； 3.使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小了波峰、波谷的現(xiàn)象，有利于降低藥物毒副作用； 4.減少用藥的總劑量； 5.降低研發(fā)的費(fèi)用，減少醫(yī)療總費(fèi)用；,8,硝苯地平不同制劑比較表,10,11,1、控釋制劑與普通制劑比較,二、特點(diǎn)：,6.對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低； 7.藥物體內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)發(fā)生變化時，不能靈活調(diào)整給藥方案； 8.產(chǎn)品成本高，價格較貴。,12,三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物,1.劑量很大的藥物； 2.半衰期很短或很長的藥物； 3.不能在小腸下端有

4、效吸收的藥物； 4.具有特定吸收部位的藥物； 5.吸收速度常數(shù)極低的藥物；,13,三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物：,6.溶解度極差的藥物； 7.首過作用較強(qiáng)的藥物； 8.藥效劇烈或藥物劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物； 9.抗生素類藥物。,14,15,第二節(jié) 緩(控)釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計,一、釋藥原理和方法 緩(控)釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種。 釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓及離子交換。,16,藥物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述: dC/dt=KS(Cs-C) 式中，K溶出常數(shù)(K=D/V)，D藥物擴(kuò)散系數(shù)， 擴(kuò)散層邊界厚度，V溶出介質(zhì)的量，S溶出界面的面積。

5、在漏槽條件下，C0：dC/dt=KSCs,(一)溶出原理,17,根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，以降低藥物的溶出速度達(dá)到長效，具體方法有： 1、制成溶解度小的鹽或酯 2、與高分子化合物生成難溶性鹽 3、控制粒子大?。核幬锏谋砻娣e減小，溶出速度減慢。,(一)溶出原理,18,以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。,(二)擴(kuò)散原理,19,1、水不溶性包衣膜 如EC包制的微囊和小丸，其釋放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKC/L 式中， dM/dt 釋放速度， A面積，D藥物擴(kuò)散系數(shù)，K

6、藥物在膜和囊芯之間的分配系數(shù)， C膜內(nèi)外濃度差，L包衣層厚度。,藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：,20,2、含水性孔道的包衣膜 如MC與EC混合組成的膜材，其釋放速度： dM/dt=ADC/L 釋放過程可接近零級過程(若A、D、C、L恒定)。,藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：,21,3、骨架型的藥物擴(kuò)散 骨架型緩、控釋制劑中藥物的釋放符合Higuchi方程： Q=DS(p/)(2A-Sp)t1/2 式中， Q單位面積在t時間的釋放量，D擴(kuò)散系數(shù)，p骨架中的孔隙率，S藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，骨架中的彎曲因素，A單位體積骨架中藥物含量。,藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：,22,Higuchi方程是基于： 藥

7、物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài) (pseudo steady state)； AS，即存在過量的溶質(zhì)； 理想的漏槽狀態(tài)(sink condition)； 藥物顆粒比骨架小得多； D保持恒定，藥物與骨架材料沒有相互作用。,23,若D、S、 p、 、A保持恒定， 則Q=kHt1/2 式中，kH常數(shù)，即藥物的釋放量與t1/2成正比。 骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋藥特點(diǎn)是不呈零級釋放。,24,(1)包衣； (2)制成微囊； (3)制成不溶性骨架片劑； (4)增加粘度以減少擴(kuò)散速度； (5)制成植入劑； (6)制成乳劑。,利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有：,25,1、生物溶蝕型骨架系統(tǒng) 2、通過化學(xué)鍵將藥物與聚合物直接

8、結(jié)合制成骨架 3、膨脹型控釋骨架,(三)溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合,26,1、滲透泵型片劑結(jié)構(gòu)： 片芯：水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成； 半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纖維素(CA)、EC或EVA等）水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能； 釋藥孔：殼頂用適當(dāng)方法(如激光)開一個或多個細(xì)孔。,(四)滲透壓原理,27,2、釋藥原理： 3、優(yōu)點(diǎn)：藥物以零級速率釋放，釋放速度不受胃腸道pH、蠕動、胃排空時間等因素影響,(四)滲透壓原理,28,水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速: dV/dt=KA(-p)/L 式中，K膜的滲透系數(shù)，A膜的面積，L膜的厚度，滲透壓差，p流體靜壓差。 若K、A、L、p保持不變，則 dV/dt=

9、K,(四)滲透壓原理,29,藥物通過細(xì)孔的釋放速率： dm/dt=CsdV/dt= KCs 式中，K常數(shù)，Cs膜內(nèi)藥物飽和溶液濃度。 只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥物。,(四)滲透壓原理,30,藥物游離釋放： 樹脂藥物-X-樹脂X-藥物- 樹脂- 藥物+Y+樹脂- Y+藥物 X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。,(五)離子交換作用 ,31,(一)影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的因素 1、理化因素 (1) 劑量大??； (2) pKa、解離度和水溶性； (3) 分配系數(shù)； (4) 穩(wěn)定性。,二、緩、控釋制劑的設(shè)計,32,2、生物因素 (1) 生物

10、半衰期(t1/224h，不采用緩釋劑型；t1/21h，不宜制成緩釋劑型)； (2) 吸收(釋放速度必須比吸收速度慢)； (3) 代謝(大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝作用具有飽和性)。,(一)影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的因素,33,1、藥物的選擇 緩、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為28h)； t1/212h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑；個別例外。,(二)緩、控釋制劑的設(shè)計,34,1、藥物的選擇 劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜。 抗生素類藥物一般不宜。,(二)緩、控釋制劑的設(shè)計,35,2、設(shè)計要求 (1)生物利用度(bioavailab

11、ility) 緩、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的80%120%的范圍內(nèi)。 (2)峰濃度與谷濃度之比 緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。,(二)緩、控釋制劑的設(shè)計,36,輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。 緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。 阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,三、緩釋、控釋制劑的常用輔料,37,1、不溶性骨架材料： 乙基纖維素(EC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL) 等。,(一)骨架型阻滯材料

12、,38,2、生物降解(溶蝕性)骨架材料： 蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯。常用的有蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。 可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。,(一)骨架型阻滯材料,39,3、親水性凝膠骨架材料： (1)天然植物或動物膠：海藻酸鹽等 (2)纖維素衍生物：MC、HEC、CMC-Na、HPMC、PVP等 (3)非纖維素多糖：殼聚糖(chitosan)等 (4)乙烯聚合物和丙烯酸樹脂：PVA等,(一)骨架型阻滯材料,40,1、不溶性高分子材料：醋酸纖維素(CA)、EC等 2、腸溶性高分子材料：如纖維醋法酯 (CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、L和S型丙烯酸樹脂、

13、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)等。,(二)包衣型阻滯材料,41,增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度以減慢擴(kuò)散速度，延緩吸收，主要用于液體藥劑。 常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,(三)增稠劑,42,一、骨架型緩、控釋制劑 二、膜控型緩、控釋制劑 三、滲透泵片 四、植入劑,第三節(jié) 緩、控釋劑型的處方和制備,43,（一）骨架片 （二）緩、控釋顆粒(微囊)壓制片 （三）胃內(nèi)滯留片 （四）生物粘附片 （五）骨架型小丸,一、骨架型緩、控釋制劑 ,44,1、親水性凝膠骨架片 骨架材料：HPMC-K4M (4000

14、cPas)、HPMC-K15M (15000 cPas)、MC (400 cPas，4000 cPas)、HEC、CMC-Na、海藻酸鈉等。 制備：直接壓片、濕法制粒,(一) 骨架片,45,2、蠟質(zhì)類骨架片 骨架材料：巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。 制備：溶劑蒸發(fā)；熔融；用十六醇、玉米朊醇制粒法。,(一) 骨架片,46,3、不溶性骨架片 骨架材料：EC 、PE、PVC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等。 制備：直接壓片、濕法制粒(如：乙醇),(一) 骨架片,例：對乙酰氨基酚緩釋片 乙酰氨基酚 82kg 硬脂酸 12.4kg 10%的乙基纖維素乙醇溶液 2

15、5kg 硬脂酸鎂 適量 取對乙酰氨基酚82kg，在攪拌下加入12.4kg硬脂酸，加熱至5060熔融，加入10%的乙基纖維素乙醇溶液25kg，攪拌1015min使成團(tuán)塊，制粒，3540干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合壓片。,(一) 骨架片,48,1、三種不同釋放速度的顆粒混合壓片（明膠醋酸乙烯蟲膠） 2、微囊壓制片 3、藥物小丸壓片后包薄膜衣,(二)緩、控釋顆粒(微囊)壓制片,(三)胃滯留型給藥系統(tǒng),它是通過漂浮或粘附等作用，使片劑或膠囊滯留（定位）在胃中來達(dá)到緩控釋目的的新型口服緩控釋給藥體系。,(三)胃滯留型給藥系統(tǒng),優(yōu)點(diǎn)： 1.改善某些藥物的吸收效果 適于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物；適

16、于在腸道環(huán)境中溶解度低或不穩(wěn)定的藥物。 2.增加某些藥物的治療作用 適于在胃及十二指腸部位發(fā)揮藥效的藥物，且緩釋可相對減少藥物對胃的刺激作用。 3.適于一些效能高、劑量小或半衰期很短的藥物,是指口服后可維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，從而在胃中呈漂浮狀態(tài)的制劑，一般是依據(jù)流體動力學(xué)平衡體系原理（HBS）設(shè)計而成，這是胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的主要研究方向。 骨架材料：親水凝膠（HPMC、MC、HPC、HEC、CMC、PVP、PVA） 助漂成分：疏水的、密度小的物質(zhì)（酯類、蠟類、脂肪酸、脂肪醇類）,胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng),對于在釋放介質(zhì)中溶解性較好的主藥來說，采用單層片的制備工藝即可。 對于溶解性不好的主藥

17、，可制成雙層胃漂浮片，即上層為漂浮層，下層為釋藥層，以此來解決漂浮和釋放的一致性問題?？刹捎闷∈业姆椒▉斫鉀Q（見下頁圖）。,胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng),帶有漂浮室的胃漂浮制劑,使片劑到達(dá)胃內(nèi)后自身體積迅速膨脹（大于幽門，以避免片劑從幽門中排出），從而達(dá)到在胃內(nèi)滯留的目的，所以也被稱為塞子型系統(tǒng)（plug type system）。,十二指腸,胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)（以片劑為例）,藥物口腔喉部食道賁門胃幽門十二指腸空腸回腸盲腸升結(jié)腸橫結(jié)腸降結(jié)腸乙狀結(jié)腸直腸肛門。,pH Stomach = 1.0-2.5 Proximal SI = 6.60.5 Terminal Illeum = 7.50.4 Proxi

18、mal Colon = 6.40.4 Distal Colon = 7.00.7,迅速膨脹滯留型制劑的作用機(jī)理 ：服用前，藥物（A）被包裹在吸水膨脹材料（B）中，外部有一層聚合物保護(hù)膜，也有控制藥物釋放的作用。服用后，膨脹材料（B）膨脹至彈性膜（C），藥物從膜（C）中釋放出來,胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng),胃內(nèi)生物粘附給藥系統(tǒng),是指藥物借助高分子結(jié)合于胃粘膜或上皮細(xì)胞表面，從而延長藥物在靶部位的停留時間和釋放時間，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。 一般認(rèn)為是粘液（或粘蛋白）與制劑中的聚合物之間形成了靜電引力和氫鍵的緣故。,磁導(dǎo)向定位給藥系統(tǒng),有人分別以核黃素和阿昔洛韋為模型藥物制備了磁性片劑，并外

19、加磁場延長其在胃中的滯留時間，結(jié)果顯示藥物的生物利用度有很大提高。 盡管該類技術(shù)獲得的產(chǎn)品性能都很好，也很少受生理因素的影響，但由于受醫(yī)療條件的限制，病人的依從性較低，有很大的局限性。,1磁鐵； 2蠟質(zhì)層； 3內(nèi)包衣層； 4外包衣層,親水凝膠骨架成分：MC、HPMC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA。 助漂成分：單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、 蜂蠟、硬脂酸等。,胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料:,產(chǎn)氣成分：MgCO3，NaHCO3等。 膨脹成分：PPVP、CCNa、CMS-Na等。 粘附成分：卡波普、海藻酸鹽及黃原 膠等。,胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料:,采用生物粘附性聚合物，使片劑

20、黏附于生物黏膜，緩慢釋藥由黏膜吸收起效。 生物粘附性聚合物：卡波普(carbopol)、羥丙基纖維素(HPC)、CMC-Na等。,62,(四)生物粘附片,藥物與骨架型材料混合，再加入其它成型材料、調(diào)速材料（PEG、表活）制成小丸，可再裝入膠囊。 制備方法：泛丸法、擠壓滾圓、離心流化,63,(五)骨架型小丸,64,主要適用水溶性藥物，通過包衣膜達(dá)到緩、控釋目的。 包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分散介質(zhì)組成，根據(jù)膜的性質(zhì)和需要可加入致孔劑、抗粘劑、著色劑、遮光劑、消泡劑和穩(wěn)定劑等。,二、膜控型緩、控釋制劑,65,目前市場上有兩種類型緩釋包衣水分散體： 乙基纖維素(EC)，商品名為Aquacoat

21、和surelease； 聚丙烯酸樹脂，商品名為Eudragit L 30D-55與Eudragit RL 30D。,二、膜控型緩、控釋制劑,薄膜包衣控制藥物的擴(kuò)散釋放示意圖,藥物的擴(kuò)散,二、膜控型緩、控釋制劑,67,(一)微孔膜包衣片 (二)膜控釋小片 (三)腸溶膜控釋片 (四)膜控釋小丸,二、膜控型緩、控釋制劑,68,不溶性聚合物：如CA、EC、EVA、Eudragit等； 少量水溶性致孔劑：如PEG、PVP、PVA、SDS、糖、鹽或加入藥物作致孔劑； 不溶性粉末：如滑石粉、二氧化硅等； 增塑劑：蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯。,(一)微孔膜包衣片,69,將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓成小片(mi

22、nitablet)，其直徑約 23mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。,(二)膜控釋小片,70,片芯外包腸溶衣(HPMCP等) ，在包上含藥糖衣層 (四)膜控釋小丸 由丸芯與控釋薄膜衣兩部分組成。丸芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料，包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。,(三)腸溶膜控釋片,71,組成：藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等。,三、滲透泵片,72,半透膜材料：醋酸纖維素(CA)、EC等。 滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。 推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯(分子量3萬500萬) 、PVP (分子量1萬36萬)等。 其他附加劑：助懸劑、粘合劑、潤

23、滑劑、潤濕劑,三、滲透泵片,73,滲透泵片有單室和雙室滲透泵片。 雙室滲透泵片適用于制備水溶性過大或難溶于水或有配伍禁忌的藥物的滲透泵片。,三、滲透泵片,初級單室滲透泵片（EOP）釋藥模式圖,片心=藥物+滲透活性物質(zhì),水,水,水,藥 物 溶 液,釋藥孔（Orifice),半透性衣膜CA,三、滲透泵片,當(dāng)水分從半透膜入片心后，在助推層中加入的高分子材料聚氧化乙烯（Polyethylene oxide，PEO）吸水膨脹產(chǎn)生較高的溶脹壓和滲透壓，推動含藥層中的藥物混懸液從釋藥孔中釋放出來。,單室（雙層）滲透泵片（PPOP） 片芯主要由含藥層和助推層構(gòu)成，適用于難溶性藥物。,三、滲透泵片,雙層滲透泵片

24、圖,含藥層,助推層,三、滲透泵片,單室（雙層）滲透泵片釋藥過程圖解,三、滲透泵片,雙室滲透泵片: 以一柔性聚合物膜隔成兩個室，上室內(nèi)含有藥物，遇水后形成混懸液或溶液，下室含有鹽類或膨脹劑，包以半透膜后用激光在含有藥物一室的片面打一小孔。水滲入下室后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力，推動隔膜將上室中的藥液頂出小孔。 雙室都為含藥層，各打一釋藥孔。 此技術(shù)適合于難溶于水或有配伍禁忌的藥物，但至今未有產(chǎn)品問世。,雙室滲透泵片,雙層滲透泵控釋片的制備工藝：,制備含藥層顆粒,制備助推層顆粒,壓制雙層片心,包半透性衣膜,制孔,包防潮衣,質(zhì)檢包裝,81,格列吡嗪雙層滲透泵控釋片的釋藥曲線,自制片與進(jìn)口片的平均血藥濃度圖

25、（格列吡嗪）,平臺期,84,1、一種固體滅菌制劑，通過外科手術(shù)埋植于皮下，藥效可達(dá)數(shù)月至數(shù)年。 2、按釋藥機(jī)制分類：膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。 3、應(yīng)用：避孕、治療關(guān)節(jié)炎與骨感染、抗腫瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等,四、植入劑,85,4、特點(diǎn)：皮下埋植易達(dá)體循環(huán)，生物利用度高 劑量小，血藥濃度平穩(wěn)，持續(xù)時間長 植入后刺激、疼痛小 一旦取出，機(jī)體可以恢復(fù) 可應(yīng)用的藥物范圍較大 增加藥物釋放的靶區(qū)控制 生物活性高 需切口植入或特殊注射器推入，治療終了時仍需手術(shù)取出，可移動，價格高,四、植入劑,醋酸亮丙瑞林植入劑（ViadurTM）是一種無菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級釋放亮

26、丙瑞林以治療晚期前列腺癌,亮丙瑞林植入劑的截面圖,四、植入劑,87,一、體外釋放度試驗 二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗 三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立,第四節(jié) 緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評價,88,1、 釋放度： 系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度。,一、體外釋放度試驗 Release test ( Dissolution test),89,2、 釋放度方法 儀器：ChP.2005：I(basket), II(oar), III (small cup)； 轉(zhuǎn)速：50200rpm 釋放介質(zhì)：Release media：water、dilute HCl (pH1

27、.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media。,一、體外釋放度試驗,90,2、取樣點(diǎn)的設(shè)計 釋藥的全過程的時間不應(yīng)低于給藥時間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。 釋藥速率曲線圖中至少選取3個取樣點(diǎn): 第一點(diǎn)：開始0.52h的取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約 30%，用于考察藥物制劑是否有突釋效應(yīng)； 第二點(diǎn)：中間的取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約50%，用 于確定釋藥特性； 第三點(diǎn)：取樣時間點(diǎn)610h ，累積釋放率80%，用于 考察釋藥量是否基本完全。,91,此3點(diǎn)可用于表示體外釋放度，釋藥數(shù)據(jù)可用3種常用的數(shù)學(xué)模型擬合，即零級方程、一級方程和

28、Higuchi方程。,一、體外釋放度試驗,92,Equipment,DISSOLUTION APPARATUS,DISINTEGRATION APPARATUS,93,釋放度完全相同的制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度時間曲線行為不一定相同，因此不能預(yù)期劑型或釋藥機(jī)理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度。,94,釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實驗基礎(chǔ)上才會有實際價值。進(jìn)行充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實驗研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。,95,各

29、時間釋放度的上下限可能會給臨床治療有效性和安全性帶來不容忽視的影響。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實現(xiàn)，過寬的標(biāo)準(zhǔn)可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。,96,生物利用度(bioavailability,BA)是指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)的速度和程度。 生物等效性(bioequivalence,BE)是指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要藥動學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。,二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗,97,單次給藥(雙周期交叉)試驗：目的在于比較受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩、控釋受試制劑與參

30、比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并確認(rèn)受試制劑的緩釋、控釋藥物動力學(xué)特征。,二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗,98,多次給藥：是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收速率和程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動情況。,二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗,試驗方法：,受試者選擇 參比制劑 試驗制劑 給藥方法 取血 血藥濃度測定 生物利用度計算,100,1、建立體外累積釋放率-時間的釋放曲線 ,三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立 ,101,2、建立體內(nèi)吸收率-時間的釋放曲線 單室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按Wagner-Nelson方程計算： Fa=(Ct+kAUC0t)/kAU

31、C0100% 式中， Ct t時間的血藥濃度；k消除速度常數(shù)。,三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立 ,102,雙室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按Loo-Reigelman方程計算： Fa=(Ct+k10AUC0t+(Xp)t/Vc)/kAUC0t) 100% 式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(-k21t)+(K12C0)/k21 1-EXP(-k21t)+K12(C/t)(t)2/2；Ct t時間的血藥濃度；k10消除速度常數(shù)。,三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立 ,103,3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗 ,A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分?jǐn)?shù)與體外各時間釋放量相關(guān), 故又稱點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)； A類相

32、關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。 A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。,104,In vitro in vivo correlation profile (A level),Release %,Absorption%,105,B類相關(guān): 系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。,3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗 ,106,3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗 ,107,C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外釋放時間的相關(guān)性。,3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗 ,108,第五節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng),一、口服定時釋藥系統(tǒng) 口服定時釋藥系統(tǒng)

33、（擇時釋藥系統(tǒng)） (oral chronopharmacologic drug delivery systems) 亦稱脈沖釋藥(pulsed/pulsatile release)、定時鐘(time clock)、鬧鐘(alarm clock)和時控-突釋系統(tǒng)(time controlled explosive system)。,109,第五節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng),一、口服定時釋藥系統(tǒng) 是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。 按制備技術(shù)不同，分為:滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時釋藥膠囊等。,1、滲透壓控釋的定時釋藥系統(tǒng) 選用不溶性

34、的膠囊囊身（裝入藥物）和半透性的膠囊囊帽（裝入滲透活性物質(zhì)），囊身與囊帽間加一個類似活塞的不透水的剛性材料。囊帽中的滲透活性物質(zhì)逐漸吸水，經(jīng)一定時間后產(chǎn)生足夠的滲透壓，推動活塞并將裝藥的囊身推出（囊身與囊帽互相脫離），從而迅速藥物釋放出來，達(dá)到定時釋放的效果。,藥物,滲透活性物質(zhì),活塞,膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜的時間，并以崩解物質(zhì)膨脹而脹破膜的時間控制藥物釋放。 薄膜包衣：用高分子聚合物包衣形成一層控釋膜，若干小時（如6小時）后該膜溶解破裂，從而達(dá)到延遲釋放的效果。 壓制包衣技術(shù)：半透膜型、溶蝕型、膨脹型。,2、膜控釋的定時給藥系統(tǒng),3、柱塞型定時釋藥膠囊,基本構(gòu)成

35、： 水不溶膠囊殼體 藥物貯庫 水溶性膠囊帽 定時塞（膨脹型、溶蝕型、酶可降解型）,例如：膨脹控釋定時釋藥系統(tǒng) Scherer DDS公司研制開發(fā)了定時脈沖活塞膠囊。藥物裝于不溶性囊身中，膠囊徑口有親水凝膠制成的塞子，其外覆以一層可溶性的膜，水溶性膜遇水環(huán)境溶解，水凝膠塞溶脹，經(jīng)一定時間與膠囊脫離，藥物即從囊中釋放出來。其脈沖釋藥時間由塞子的大小和插入的深淺控制。,115,口服定位釋藥系統(tǒng)(oral site-specific drug delivery system) 是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。 在胃腸道某部位長時間停留釋藥，以達(dá)到增強(qiáng)局部治療作用或提高特殊部位藥物吸收的目的。,二、口服定位釋藥系統(tǒng),116,(1)改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活（如蛋白質(zhì)，肽類藥物）； (2)治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量，降低全身性副作用； (3)改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響造成的藥物吸收不完全，個體差異大等現(xiàn)象。,目的：,分類：,根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同，可分為： 胃定位釋藥系統(tǒng) 小腸定位釋藥系統(tǒng)：包腸溶衣 采用定時釋藥系統(tǒng) 前兩者結(jié)合 結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(OCDDS) 時控型 pH敏感型 生