γ異常與潰瘍性結(jié)腸炎腸粘膜免疫紊亂的關(guān)系研究PPT課件

1、.,1,TLR4、PPAR-異常與潰瘍性結(jié)腸炎腸粘膜免疫紊亂的關(guān)系研究,胡仁偉 四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科,.,2,潰瘍性結(jié)腸炎（UC）,慢性非特異性腸道炎癥性疾病。 青、中年好發(fā)。 部位：結(jié)腸粘膜和粘膜下層，以直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸為主。 癥狀：腹瀉、粘液膿血便和腹痛。 治療：5-AS、激素和免疫抑制劑。,.,3,UC流行病學(xué),歐美患病率 200/105，發(fā)病率10-20/105。 我國既往較少見，近年逐漸增多。,.,4,國內(nèi)期刊檢索結(jié)果取自 中國科技期刊數(shù)據(jù)庫1989.1-2003.10,包括中國實(shí)用內(nèi)科雜志、中國實(shí)用外科雜志、中國影像學(xué)雜志、內(nèi)鏡、臨床內(nèi)科、臨床消化雜志、華人消化雜志（中、英文版）

2、、胃腸病學(xué)、中國肛腸病雜志、各醫(yī)學(xué)院校學(xué)報(bào)、國外醫(yī)學(xué)系列等1260種醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊，2500多種相關(guān)醫(yī)學(xué)期刊全文（文摘），累計(jì)超過1695841條。,我國尚無流行病學(xué)報(bào)告,.,5,UC文章情況,小 計(jì) 2753,.,6,近15年UC病例數(shù),小 計(jì) 129684,.,7,歷次學(xué)術(shù)會(huì)報(bào)告病例數(shù),年代 UC 1978 337 1986 581 1993 3065 1999 1507,.,8,不同年代我院住院病例數(shù),50 60 70 80 90 _ UC 24 28 31 170 165 _,.,9,與其他發(fā)達(dá)國家類似，21世紀(jì)我國UC將進(jìn)一步增加。 深入研究該病發(fā)病機(jī)制可能對(duì)其治療和預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

3、,.,10,UC 病因、發(fā)病機(jī)制,遺 傳 感 染 免 疫,.,11,遺傳,家族聚集現(xiàn)象。 不同種族的發(fā)病率不同。 與免疫遺傳疾病的關(guān)系。 UC相關(guān)基因研究： HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相關(guān)。 HLA-DR4 負(fù)相關(guān)。 易感位點(diǎn)3、7、12條染色體。,.,12,感染無直接證據(jù)表明細(xì)菌感染是UC的病因，但微生物促進(jìn)UC發(fā)生的觀點(diǎn)正被接受。,對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)動(dòng)物在無菌環(huán)境中不能誘導(dǎo)出結(jié)腸炎癥。 針對(duì)細(xì)菌抗原的免疫反應(yīng)增強(qiáng)。 抗生素和促生態(tài)制劑對(duì)UC病人有益。,.,13,免疫反應(yīng)異常,腸粘膜免疫系統(tǒng)耐受性減弱，腸腔抗原容易使免疫細(xì)胞被激活。 T細(xì)胞亞群比例失調(diào)、過量促炎

4、細(xì)胞因子，引起和放大粘膜炎癥。,.,14,T細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子平 衡,CD4/CD8T細(xì)胞，Th1/Th2細(xì)胞亞群。 促炎與抗炎細(xì)胞因子、Th1和Th2樣細(xì)胞因子。,.,15,.,16,.,17,腸粘膜免疫耐受減弱的原因,具體機(jī)制尚不明確，可能與 腸粘膜TLR4 (Toll like receptor 4) 表達(dá)增多 PPAR（Peroxisome proliferator activated receptor)-表達(dá)減少 有 關(guān)。,.,18,TLR4,TLRs的一種亞型，為跨膜受體蛋白，含胞外亮氨酸重復(fù)序列和胞內(nèi)IL-1R同源結(jié)構(gòu)。 分布于免疫活性細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)對(duì)細(xì)菌和真菌感染的免

5、疫反應(yīng)。 連接先天性免疫和獲得性免疫的重要物質(zhì)。,.,19,TLR4主要識(shí)別革蘭氏陰性細(xì)菌的胞壁成分LPS并被激活。 TLR4被激活后，向下傳信號(hào)激活核轉(zhuǎn)錄因子- B（NF-B)。 TLR4過量表達(dá)將導(dǎo)致NF-B過度活化。,.,20,.,21,TLR4信號(hào)傳導(dǎo)途徑,.,22,NF-B,兩個(gè)Rel家族亞單位組成，p50/p65異二聚體最常見。 能與多種基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子結(jié)合并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。 調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因的表達(dá)，影響多種細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-等）基因轉(zhuǎn)錄。 通過多種途徑對(duì)抗細(xì)胞凋亡。,.,23,凋亡,一定生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程序，自行結(jié)束生命的過程。 在免疫系統(tǒng)中，調(diào)控免疫

6、活性細(xì)胞的壽命，避免出現(xiàn)過高或無限制的免疫應(yīng)答。 凋亡也是維持腸粘膜免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和對(duì)腸腔抗原耐受的重要機(jī)制。,.,24,NF-B過度活化將導(dǎo)致： 大量IL-1、IL-6和TNF-等促炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生。 細(xì)胞凋亡減少，包括免疫活性細(xì)胞的凋亡減少。 這些均可能引起腸粘膜免疫紊亂。,.,25,TLR4還可直接促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，增強(qiáng)其抗原遞呈和分泌促炎細(xì)胞因子分泌的能力。 DC是一種抗原遞呈細(xì)胞，表達(dá)MHC-抗原肽復(fù)合物，并傳遞共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞激活，啟動(dòng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。 因此， TLR4過度表達(dá)比將引起免疫紊亂和炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大。,.,26,國外的研究已經(jīng)證明TLR4在UC結(jié)腸組

7、織表達(dá)升高，我們的初步實(shí)驗(yàn)也證明了同樣的結(jié)果。 國外和我們的研究均證明UC結(jié)腸粘膜組織存在大量活化的NF-B 和促炎癥性細(xì)胞因子。,.,27,研究顯示UC腸粘膜的免疫活性細(xì)胞的凋亡較對(duì)照組明顯減少。 UC腸粘膜TLR4 、NF-B 活化 、免疫活性細(xì)胞凋亡 和促炎細(xì)胞因子 之間的內(nèi)在聯(lián)系還需進(jìn)一步證明。,.,28,PPAR-,一種由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬型核受體超家族成員 。 PPAR-主要在脂肪、腸組織和造血干細(xì)胞中表達(dá)。 在單核/巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞中也表達(dá)。,.,29,PPAR-信號(hào)傳導(dǎo)途徑,.,30,最初發(fā)現(xiàn)PPAR-與調(diào)控脂肪細(xì)胞的分化和脂肪代謝有關(guān) 。

8、 后來發(fā)現(xiàn)它也參與炎癥的調(diào)節(jié)，其機(jī)制可能為抑制NF-B活化。 PPAR-可調(diào)控細(xì)胞的生長周期，誘導(dǎo)DC凋亡，抑制DC活性 。,.,31,由此可見，PPAR-是一種對(duì)免疫和炎癥反應(yīng)具有負(fù)調(diào)控作用 的重要信號(hào)物質(zhì)，其表達(dá)減弱很可能會(huì)引起過度的免疫和炎癥反應(yīng)。,.,32,國外和我們的研究均證明UC結(jié)腸粘膜PPAR-表達(dá)減少。 PPAR- 與NF-B 活化 、免疫活性細(xì)胞凋亡 和促炎細(xì)胞因子 之間的內(nèi)在聯(lián)系也需進(jìn)一步證明。,.,33,綜上所述，TLR4和PPAR-分別介導(dǎo)促進(jìn)和抑制炎癥的信號(hào)，在調(diào)控免疫和炎癥反應(yīng)的過程中具有相反作用。,.,34,TLR4和PPAR-信號(hào)可能作用機(jī)制,.,35,TLR4 、PPAR- 將導(dǎo)致促進(jìn)與抑制免疫和炎癥反應(yīng)的信號(hào)失衡，引起了UC腸粘膜免疫紊亂和腸道炎癥。 調(diào)節(jié)他們的水平是否有可能恢復(fù)促炎/抗炎信號(hào)的平衡，糾正UC腸粘膜免疫紊亂，控制過度的炎癥反應(yīng)呢？,.,36,研究顯示： TLR4基因突變可明顯減輕STAT3敲除小鼠發(fā)生的結(jié)腸炎癥。 利用表達(dá)PPAR-基因的腺病毒載體干預(yù)UC動(dòng)物模型，可