肝性腦病診療新進(jìn)展精要.ppt

1、肝性腦病治療新進(jìn)展,寧夏醫(yī)科大學(xué) 王超,概述,肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE），是由嚴(yán)重的肝臟功能失調(diào)或障礙引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。其主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。,病因及分型,發(fā)病機(jī)制,一、氨中毒學(xué)說 二、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABABZ)復(fù)合體學(xué)說 三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用 四、假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 五、氨基酸代謝不平衡學(xué)說 六、色氨酸 七、錳的毒性,誘因,氨等含氮物質(zhì)及其他毒物增加的誘因：如進(jìn)食過量的蛋白質(zhì)、輸血、消化道大出血致腸道內(nèi)大量積血；厭食、腹瀉或限制液量、應(yīng)用大量利尿劑或大量放腹水可致血容量不足而發(fā)

2、生腎前性氮質(zhì)血癥；口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等使含氮物吸收增加；便秘使氨及腸道的其他毒性物質(zhì)與腸粘膜的接觸時(shí)間延長(zhǎng)，吸收增加；感染（如自發(fā)性腹膜炎等）可增加組織分解代謝產(chǎn)氨增多；低血糖可使腦內(nèi)脫氨作用降低；各種原因所造成低血壓、低氧血癥，某些抗癆藥物、感染和缺氧等加重肝功能損害等，可致機(jī)體對(duì)腸道來(lái)的氨及其他毒性物質(zhì)代謝能力降低，血中濃度升高。,誘因,低鉀堿中毒:常由于大量利尿或放腹水引起.堿中毒時(shí)，體液中H+減低，NH4+容易變成NH3，增加了氨通過血腦屏障的彌散能力,導(dǎo)致氨中毒。 加重門體分流及肝損傷的因素：如自發(fā)性門體分流、手術(shù)進(jìn)行分流或進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等，使從腸道來(lái)的氨及其他毒性物

3、質(zhì)繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)中，而致血濃度升高。鎮(zhèn)靜劑：鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接腦內(nèi)GABA苯二氮卓受體結(jié)合，對(duì)大腦產(chǎn)生抑制作用。,1. 意識(shí)障礙： 睡眠障礙 (睡眠模式的改變、好睡或昏昏欲睡 ) 精神錯(cuò)亂、譫妄 昏迷 2. 異常行為 3. 智力減退(認(rèn)知障礙) 4. 異常神經(jīng)反射 撲翼樣震顫(asterixis),臨床表現(xiàn),一期（前驅(qū)期）: 睡眠異常 輕度性格改變和行為失常 ( 如：欣快/抑郁、 奇怪行為 ) 認(rèn)知的改變 ( 注意力和計(jì)算力下降) 撲翼樣震顫 (+/-) EEG (+/-) 二期（昏迷前期）: 嗜睡, 行為失常 定向力障礙和記憶力減退 撲翼樣震顫(+)，異常神經(jīng)反射(共濟(jì)失調(diào)) EEG

4、 (+),臨床分期,三期(昏睡期）: 昏睡但可被喚醒 顯著的精神錯(cuò)亂 (譫妄) 撲翼樣震顫(+), 異常神經(jīng)反射 EEG (+) 四期(昏迷期）: 昏迷 (不能被喚醒) 異常神經(jīng)反射或神經(jīng)反射消失,(續(xù)),關(guān)于HE的分期方法 教科書采用的West Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（如上） Glasgow 昏迷評(píng)分，在HE患者中尚未被精確的評(píng)估。評(píng)分12分即為重度HE。 Glasgow 昏迷分級(jí)表,治療新進(jìn)展,治療的目的 去誘因治療 藥物對(duì)癥治療,治療的目的,1.提供支持性的護(hù)理； 2.辨別并消除誘因； 3.減少來(lái)自腸道的含氮負(fù)荷； 4.抑制腸道菌從 5.促進(jìn)有毒物質(zhì)的清除，糾正氨基酸代謝紊亂 6.其他治療方

5、式,（一）去除誘因治療,李仲軍等回顧性分析某院收治的 68 例肝性腦病患者的臨床資料 , 探討肝性腦病的常見誘因及其與預(yù)后的關(guān)系 , 結(jié)果表明肝性腦病總的死亡率為 52.9%, 其常見誘因依次為消化道出血、感染、醫(yī)源性因素、電解質(zhì)紊亂、腎功能不全、高蛋白飲食及其他 , 而且誘因的多少、Child 分級(jí)程度和肝性腦病分期程度與肝性腦病的發(fā),生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān) , 認(rèn)為積極去除誘因是治療肝性腦病的關(guān)鍵。 -李仲軍 , 何學(xué)鈺 .68 例肝硬化合并肝性腦病誘因與預(yù)后臨床分析 發(fā)表于現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué) , 2012, 39(24 ) ：142-143, 146. -黃獻(xiàn)球 肝性腦病的治療與進(jìn)展發(fā)表于中國(guó)實(shí)

6、用醫(yī)藥 2013年6月，第8卷 第17期,去除誘因治療措施,1.控制蛋白質(zhì)攝取，避免長(zhǎng)期禁蛋白飲食.減少腸道產(chǎn)氨，避免負(fù)氮平衡，增加發(fā)生感染及其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)，待神志清楚后，可逐步增加蛋白質(zhì)至1.0-1.5g/kg/d,以達(dá)正氮平衡. 2.消化道出血誘發(fā)的 HE，應(yīng)及時(shí)止血，糾正貧血，清除腸道積血，止血后要迅速擴(kuò)容，并使用止血藥，絕對(duì)臥床，盡量減少搬動(dòng)，防止再出血。,3.感染誘發(fā) 的HE，早期有效抗菌治療，控制感染，對(duì) HE 的改善有很大幫助。 4.藥物使用不當(dāng)引起的HE ，肝病患者多數(shù)不能耐受麻醉、止痛、安眠和鎮(zhèn)靜等藥物，患者若治療需要，需酌情減量;躁狂不安甚至抽搐時(shí)，禁用哌替啶、速效巴比妥

7、類、副醛、水合氯醛和嗎啡及其衍生物，必要時(shí)可減量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、東莨宕堿，并減少給藥次數(shù)。異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥有時(shí)可作為安定藥代用。,5.避免大量排鉀利尿和放腹水利尿過量或大量放腹水可引起HE ，此時(shí)應(yīng)停用利尿劑及停放腹水. -毛青 肝性腦病診斷治療新進(jìn)展發(fā)表于傳染病信息2012年8月30日 第25卷 第4期,藥物對(duì)癥治療,一、清潔腸道，降低腸腔內(nèi)PH值 引起 HE 的毒性物質(zhì)主要來(lái)自腸道，50%左右的氨產(chǎn)生于結(jié)腸細(xì)菌，因此清理腸道是減少氨和其他毒性物質(zhì)產(chǎn)生和吸收的快速、有效方法 乳果糖是目前公認(rèn)治療HE的一線藥物。對(duì)A型HE國(guó)外主張45ml/h po直至排

8、便發(fā)生，以后調(diào)節(jié)到每日排便2-3次（通常15-45ml/8-12h），對(duì)C型HE以調(diào)節(jié)到每日排便2-3次為宜。拉克替醇，是乳果糖的三代制劑。,乳果糖是人工合成的酸性雙糖，在機(jī)體小腸內(nèi)不易被吸收 可被存在于結(jié)腸內(nèi)的雙歧桿菌和乳酸桿菌分解為乳酸和醋酸 進(jìn)而使得腸道系統(tǒng) PH低于6.0，其可阻礙氨在腸道內(nèi)的吸收過程。乳果糖分解產(chǎn)生的有機(jī)酸還具促進(jìn)腸蠕動(dòng)的作用，使得殘留在結(jié)腸內(nèi)的含氮物質(zhì)停留時(shí)間明顯縮短，大大減少產(chǎn)氨的機(jī)會(huì)；此外 血液中氨通過腸黏膜組織不斷擴(kuò)散入腸腔內(nèi) 使得血氨水平明顯下降 。 乳果糖保留灌腸治療肝性腦病疾病安全可靠，,療效顯著，值得臨床推廣。（） -宋方敏、趙華 乳果糖保留灌腸治療肝

9、性腦病的療效觀察發(fā)表于臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2013年9月 第12卷 第17期 關(guān)于酸性液灌腸問題 現(xiàn)認(rèn)為a. 應(yīng)使灌腸液到達(dá)右半結(jié)腸，才能降低血氨。b.HE患者多伴有門脈高壓性腸病，酸性灌腸液濃度不當(dāng)或頻繁使用，可能加重腸黏膜損害。,二、抑制腸道菌叢 1.抗生素 抗生素能夠抑制腸道細(xì)菌，如甲硝唑、新霉素、萬(wàn)古霉素。口服新霉素24 g/d或口服巴龍霉素、去甲萬(wàn)古霉素，適用于腎功能不良者；口服甲硝唑0.2g ，每日4次，療效和新霉素相同。,抑制腸道菌叢,目前新霉素仍是常用藥物，但近來(lái)利福昔明因引起低耐藥和不良事件很少越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的青睞，尤其適用于對(duì)新霉素耐受或伴有腎功能不全者。 Bass對(duì)利福

10、昔明進(jìn)行了隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，治療組口服利福昔明(550mg ，2次/d)6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療組HE癥狀及住院風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低。利福昔明可聯(lián)合乳果糖作為治療HE的一線用藥，但用藥時(shí)間必須大于4個(gè)月。（） -Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathyJ. N Engl J Med, 2010, 362(12):1071-1081,抑制腸道菌叢,硝噻醋柳胺 硝噻醋柳胺是治療孢子蟲和腸蘭伯式鞭毛蟲的藥物，2008年Basu等報(bào)道用乳果糖聯(lián)合硝噻醋柳胺治療HE的前瞻性研究取得療效，但該藥治療

11、HE臨床報(bào)道較少，對(duì)HE的療效尚需更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。（） -Basu P, Rayapudi K, Estevez J, et al. A pilot study utilizing nitazoxanide for hepatic encephalopathy in chronic liver failureR. San Francisco, CA: Program and abstracts of the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, 2008, 1742,

12、抑制腸道菌叢,2.益生菌 益生菌是指改善宿主微生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用，達(dá)到提高宿主健康水平和健康狀態(tài)的活菌制劑及其代謝產(chǎn)物。益生菌可以通過刺激腸道內(nèi)的免疫機(jī)能，將過低或過高的免疫活性調(diào)節(jié)至正常狀態(tài)。益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長(zhǎng)，促進(jìn)非產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長(zhǎng)，減少氨的生成，從而降低血氨。,抑制腸道菌叢,Malaguarnera等指出雙歧桿菌聯(lián)合低聚果糖能夠降低血氨、提高心理測(cè)試成績(jī)。益生菌在治療HE方面使用較廣泛。 在 2013 年歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver,EASL）主辦的國(guó)際肝病大會(huì)（the Inte

13、rnational Liver Congress,ILC）上公布了一項(xiàng)來(lái)自印度的前瞻性研究，研究發(fā)現(xiàn)益生菌可顯著降低難治性肝性 腦病的發(fā)生。,三、促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,降氨藥物 谷氨酸鹽 如谷氨酸鉀和谷氨酸鈉，谷氨酸可與氨結(jié)合生成谷氨酰胺，經(jīng)腎臟排出，降低血氨，80ml/d，每日12次。因含有鉀離子或鈉離子可影響離子水平，應(yīng)視血清鉀、鈉濃度及病情而定使用藥物。尿少時(shí)少用鉀劑，明顯腹水和水腫時(shí)慎用鈉劑 。,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,精氨酸 精氨酸是肝臟鳥氨酸循環(huán)合成尿素過程中的中間產(chǎn)物，可促進(jìn)尿素合成，間接參與氨的清除。精氨酸1020g加入葡萄糖液中靜滴，

14、每日1次，可促進(jìn)尿素合成，因藥呈酸性，適用于血pH偏高的患者。,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,苯甲酸鈉和苯乙酸鈉 苯甲酸鈉可與腸道內(nèi)甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸，經(jīng)腎排出，因而降低血氨。治療急性門體分流性腦病的效果與乳果糖相當(dāng)。劑量為每次口服5g，2次日。 苯乙酸與腸內(nèi)谷氨酰胺結(jié)合，形成無(wú)毒的苯乙酰谷氨酰胺經(jīng)腎排泄，也能降低血氨濃度。,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,L-肉堿 L-肉堿是蛋氨酸和(或)賴氨酸的降解產(chǎn)物，在肝細(xì)胞內(nèi)作為載體，轉(zhuǎn)運(yùn)短鏈脂肪酸跨越線粒體膜，增加線粒體ATP水平，促進(jìn)氨代謝，促使患者血氨下降，延緩HE進(jìn)展。 門冬氨酸-鳥氨酸 門冬氨酸-鳥氨酸能刺激谷氨

15、酸與氨形成谷氨酰胺，使氨降解，促進(jìn)體內(nèi)氨的轉(zhuǎn)化及尿素的合成，降低慢性肝病的血氨水平。,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,L-鳥氨酸苯乙酸 L-鳥氨酸苯乙酸是由英國(guó)的Jalan首先提出的將L-鳥氨酸鹽和苯乙酸鹽組合使用來(lái)治療高血氨癥和肝性腦病。目前文獻(xiàn)提示該藥的問世，有效解決了傳統(tǒng)單獨(dú)服用或注射L-鳥氨酸、苯乙酸的各種弊端，明了其在治療 HE，尤其是降低血氨和腦水腫方面有比較顯著的療效和較好的耐受性 。（） - 萬(wàn)紅貴 朱 超 一種新型治療肝性腦病的藥物 :L-鳥氨酸苯乙酸 發(fā)表于中國(guó)新藥雜志2013年 第22卷 第11期,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,補(bǔ)充支鏈氨基酸 口

16、服或靜脈輔注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，但對(duì)門體分流性腦病的療效尚有爭(zhēng)議。 對(duì)于不能耐受蛋白食物者，攝入足量富含支鏈氨基酸的混合液對(duì)恢復(fù)患者的正氮平衡是有效和安全的,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂, GABA/BZ復(fù)合受體拮抗藥 GABA受體的拮抗劑已有荷包牡丹堿，因副作用大，不能用于臨床。 BZ受體的桔抗劑為氟馬西尼。氟馬西尼劑量為1-2mg靜脈注射，可迅速改善肝性腦病的癥狀，如昏睡、昏迷等，但時(shí)間很短，通常少于4小時(shí)。Als-Nielsen等的13個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，氟馬西尼組與安慰劑組相比具有促醒的作用，可

17、短期改善HE ，但對(duì)HE的恢復(fù)和生存率無(wú)效果。氟馬西尼的臨床療效報(bào)道不一，不建議臨床常規(guī)使用。（） -AlsNielsen B, Gluud LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic encephalopathyJ. Cochrane Database Syst Rev, 2004, 34(2):27982803.,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,納洛酮 納洛酮是嗎啡樣物質(zhì)的特異性拮抗劑 , 能阻斷 - 內(nèi)啡肽對(duì)精神及意識(shí)狀態(tài)的抑制 , 對(duì)肝性腦病患者有顯著催醒作用，可以縮短肝性腦病昏迷患者的神志轉(zhuǎn)清醒

18、時(shí)間。 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，聯(lián)合應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮 對(duì)于肝硬化合并肝性腦病患者，可明顯降低血氨，縮短昏迷時(shí)間，加速患者清醒，改善肝功能，降低病死率，提高生存質(zhì)量 ，療效確切。（） -施燁敏 黃 戩 納絡(luò)酮聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療肝硬化所致肝性腦病的臨床效果分析 發(fā)表于哈爾濱醫(yī)藥 2013 年第 33 卷第 1 期,促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂,人工肝 用活性炭、樹脂等進(jìn)行血液灌流或用聚丙烯腈進(jìn)行血液透析可清除血氨和其他毒性物質(zhì)，對(duì)于急、慢性肝性腦病有一定療效。,四、肝移植及肝細(xì)胞移植術(shù),隨著移植技術(shù)的進(jìn)步和抗排斥技術(shù)的發(fā)展，肝移植的生存率明顯提高，對(duì)內(nèi)科治療效果不理想的各種頑固性、嚴(yán)重 HE 患者行肝移植及肝細(xì)胞移植不失為一