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1、第7章 基團(tuán)的保護(hù)與反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,基團(tuán)的保護(hù)與基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換是指在化合物分子中，為使其特定基團(tuán)或位置發(fā)生預(yù)期反應(yīng)，其它基團(tuán)或位置進(jìn)行暫時(shí)性保護(hù)或暫時(shí)性極性改變，待反應(yīng)完成生成新化合物所采取的一種策略。,復(fù)雜的有機(jī)化合物可能含有多種官能團(tuán)，在合成過程中，若能夠利用高選擇性的試劑，只對(duì)某個(gè)特定的部位或官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，則是最佳策略。 可先將某些基團(tuán)保護(hù)起來，不使其作用，而只留特定要作用的官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)；然后再將保護(hù)基團(tuán)除去，以便進(jìn)行下一步反應(yīng)，這種保護(hù)去保護(hù) (protection-deprotection）的方法在有機(jī)合成上應(yīng)用極廣。 缺點(diǎn)是增加額外的步驟，會(huì)使產(chǎn)率降低。因此，在引入或除去保護(hù)基團(tuán)

2、時(shí)，應(yīng)以高選擇性及高產(chǎn)率的方法優(yōu)先。,7.1 基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù),保護(hù)基應(yīng)滿足下列三點(diǎn)要求： 1. 它容易引入所要保護(hù)的分子（溫和條件）; 2. 它與被保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)生的反應(yīng)的條件; 3. 它可以在不損及分子其余部分的條件下除去（溫和條件）。 允許保護(hù)基被直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N官能團(tuán)。,保護(hù)醇類 ROH 的方法一般是制成醚類 (ROR) 或酯類(ROCOR)，前者對(duì)氧化劑或還原劑都有相當(dāng)強(qiáng)的穩(wěn)定性。,7.1.1 醇羥基的保護(hù),注：Tceoc為三氯乙氧羰基，Tbeoc 為三溴乙氧羰基，Bn為芐氧基，ThP為四氫吡喃基，Py為吡啶,1. 形成甲醚類 ROCH3 可以用堿脫去醇ROH質(zhì)子

3、，再與合成子 CH3作用，如使用試劑NaH / Me2SO4。也可先生成銀鹽 RO-Ag+ ，與碘甲烷反應(yīng)，如使用 Ag2O / MeI；但對(duì)三級(jí)醇不宜使用這一方法。醇類也可與重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3Et2O）催化下形成甲醚。,脫去甲基保護(hù)基，回復(fù)到醇類，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬軟酸堿原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子與硼或硅原子結(jié)合（較硬的共軛酸），而以溴離子或碘離子（較軟的共軛堿）將甲基（較軟的共軛酸）除去。,該方法的優(yōu)點(diǎn)是：條件溫和，保護(hù)基容易引入，且對(duì)酸、堿、氧化劑或還原劑都很

4、穩(wěn)定。這種方法一般多用于單糖環(huán)狀結(jié)構(gòu)的經(jīng)典測定。,2. 形成三甲基硅醚 ROSi(CH3)3,醇的三甲基硅醚對(duì)催化氫化、氧化、還原反應(yīng)穩(wěn)定，廣泛用于保護(hù)糖、甾族類及其它醇的羥基。它的一個(gè)重要特點(diǎn)是可以在非常溫和的條件下引入和脫去保護(hù)基，但因其對(duì)酸、堿都很敏感，只能在中性條件下使用。,3. 形成芐醚 ROCH2Ph：,芐基醚在堿性條件下通常是穩(wěn)定的，就是對(duì)氧化劑(如過碘酸、四乙酸鉛)、LiAlH4和弱酸也是穩(wěn)定的。在中性溶液中室溫下它們能很快被催化氫解，常用鈀催化氫解或者與金屬鈉在液氨(或醇)中脫保護(hù)。保護(hù)時(shí)，使醇在強(qiáng)堿下與芐溴 (benzyl bromide)反應(yīng)。該方法廣泛用于糖及核苷酸中醇

5、羥基的保護(hù)。,4. 形成三苯基甲醚 ROCPh3 保護(hù)時(shí)，以三苯基氯甲烷在吡啶中與醇類作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）為催化劑。,三苯甲基（trityl group）是一巨大基團(tuán)，脫去時(shí)用加氫反應(yīng)，或鋰金屬處理。因?yàn)橛形蛔璧拇歼M(jìn)行三苯甲基化比一級(jí)醇慢得多，所以能夠選擇性的保護(hù)伯羥基。,5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3 保護(hù)時(shí)，使用甲氧基氯甲烷與醇類作用，并以三級(jí)胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在堿性條件下和一般質(zhì)子酸中有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，此保護(hù)基團(tuán)可用強(qiáng)酸或Lewis酸在激烈條件下脫去。,6. 形成叔丁基醚類 ROC(CH3)3 醇

6、與異丁烯在Lewis 酸催化下制備。叔丁基為一巨大的取代基（bulky group），脫去時(shí)需用酸處理：,7. 形成四氫吡喃醚 ROTHP 保護(hù)時(shí)，將二氫吡喃與醇類在酸催化下進(jìn)行加成。去保護(hù)時(shí)，在酸性水溶液中進(jìn)行水解即可。四氫吡喃醚對(duì)堿、格氏試劑、烷基鋰、LiAlH4、烴化劑和酰化劑均穩(wěn)定，有機(jī)合成中常用這種方法保護(hù)羥基，其缺點(diǎn)是增加一個(gè)不對(duì)稱碳（縮酮上的碳原子），使得NMR譜的解析較復(fù)雜。,8. 形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu） 保護(hù)時(shí)，用叔丁基二甲基氯硅烷與醇類在三級(jí)胺中作用，此保護(hù)基比三甲基硅基穩(wěn)定，常用在有機(jī)合成反應(yīng)中，一般用F離子脫去保護(hù)基。,9. 形成乙酸酯類 ROC

7、OCH3,若叔醇，則用活性更高的酰氯。去保護(hù)時(shí)可使用皂化反應(yīng)水解。乙酯可與大多數(shù)還原劑作用，在強(qiáng)堿中也不穩(wěn)定，因此很少用作有效的保護(hù)基團(tuán)。但此反應(yīng)的產(chǎn)率極高，操作也很簡單，常用來幫助決定醇類的結(jié)構(gòu)。,10. 形成苯甲酸酯類 ROCOPh 保護(hù)時(shí)，用苯甲酰氯與醇類在吡啶中作用。苯甲酸酯較乙酸酯穩(wěn)定，脫去苯甲酸酯需要較強(qiáng)堿。,例1：,例2：,二羥基的保護(hù),在多羥基化合物中，同時(shí)保護(hù)兩個(gè)羥基往往很方便。保護(hù)基即可以是縮醛，縮酮，也可以是碳酸酯。,1. 形成縮醛或縮酮 在這種反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲 醛，丙酮在酸催化下與順式1,2-二醇反應(yīng)，苯甲醛往 往在氯化鋅存在下與1,3-二醇反應(yīng)

8、。 縮醛和縮酮在中性和堿性條件下穩(wěn)定，因此，假如反應(yīng)可以在堿性條件下進(jìn)行，則它們在烷基化，?；趸瓦€原時(shí)用于保護(hù)二醇。,2. 形成碳酸酯 在吡啶存在下，光氣與順式1,2-二醇反應(yīng)，給出在中性和溫和酸性條件下穩(wěn)定的碳酸酯，當(dāng)在這種條件下進(jìn)行氧化、還原時(shí)，可保護(hù)1,2-二醇。 用堿性試劑處理，則二醇從碳酸酯再生。,例1：,酚羥基的保護(hù),表7-2 酚羥基的保護(hù)與去保護(hù),1. 形成醚,對(duì)格氏試劑、LiAlH4、酸、堿穩(wěn)定,2. 形成磺酸酯,對(duì)酸、氧化劑穩(wěn)定,例1：,保護(hù)羰基的方法可分為二種： 一、形成縮醛(酮)或其對(duì)等物,醛羰基是最容易形成縮醛或?qū)Φ任锏聂驶江h(huán)上的酮基則是反應(yīng)性最低的羰基。

9、 一般說來，反應(yīng)性是： 醛羰基 鏈狀羰基（環(huán)己酮） 環(huán)戊酮 ，-不飽和酮 苯基酮。 縮醛(酮)的保護(hù)基不與堿、氧化劑或親核試劑（如H，RMgBr）作用，而通常以酸水解回復(fù)到羰基。,7.1.2 羰基的保護(hù),二、使用隱藏性羰基,1. 形成二甲或二乙醇縮酮 保護(hù)：甲醇在酸催化下與醛或酮進(jìn)行反應(yīng) 酸：HCl(g)，對(duì)甲苯磺酸，酸性離子交換樹脂等。,Porta等使用催化量的TiCl4在MeOH溶液中可將醛、 酮、1,3-二酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的縮合物。當(dāng)?shù)孜锓肿又泻?不同類型的羰基時(shí)，醛羰基比酮羰基優(yōu)先反應(yīng)，非共軛 的酮羰基比, - 不飽和的酮羰基優(yōu)先反應(yīng)。,2. 形成乙二醇縮酮 主要針對(duì)酮類化合物 保護(hù)時(shí)，

10、酮與乙二醇在酸催化進(jìn)行反應(yīng) 所形成的縮酮比二甲或二乙醇縮酮穩(wěn)定，也可在酸性溶液中水解。,3. 形成烯醇醚和硫代烯醚,主要用于天然產(chǎn)物的全合成中，可選擇性地保護(hù), -不飽和酮。,4. 形成烯胺,主要用于甾體類化合物中酮的保護(hù)。,5. 形成丙二硫醇縮酮 丙二硫醇縮酮又稱1,3-二噻烷，在中性或堿性條件下比較穩(wěn)定。,6. 形成半硫縮酮 適用于對(duì)酸敏感的化合物。,7.1.3 氨基的保護(hù),伯胺和仲胺很容易被氧化，也容易發(fā)生烷基化、?；芭c醛酮羰基的親核加成反應(yīng)。多肽合成的需要，開發(fā)了許多種類的氨基保護(hù)基。,;,表7-3 氨基的保護(hù)與去保護(hù),1. 形成芐氧羰基化合物,2. 形成叔丁氧羰基化合物,3. 形成

11、鹽,4. 形成芐胺,5. 形成酰胺化合物,例1:,練習(xí):,1.,2.,1.,2.,羧酸以酯的形式被保護(hù)，常常用甲酯或乙酯，然而為了除去它們需要強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性條件。 可以通過形成芐酯、叔丁酯或-三氯乙酯來對(duì)羧基進(jìn)行保護(hù)。,1. 生成-三氯乙酯,7.1.4 羧基的保護(hù),2. 生成芐酯,3. 生成叔丁酯,4. 生成2,6,7-三氧雜二環(huán)2.2.2辛原酸酯,7.1.5 碳-氫鍵的保護(hù),1乙炔衍生物活潑氫（CCH）的保護(hù),三烷基硅烷基（如Me3Si-、Et3Si-）是常用的炔氫保護(hù)基。炔烴轉(zhuǎn)變?yōu)镚rignard試劑后再與三甲基氯硅烷作用，能夠引入三烷基硅烷基進(jìn)行保護(hù)。該保護(hù)基對(duì)金屬有機(jī)試劑、氧化劑穩(wěn)定，

12、用硝酸銀可以除去保護(hù)基。,2芳烴中C-H鍵的保護(hù),簡單芳香族化合物的合成通常用親電取代反應(yīng)來 完成，新引入基團(tuán)將進(jìn)入芳環(huán)上電子密度最高的位置。若想得到不同位置的取代物，就必須首先將最 活潑的位置保護(hù)起來，然后再進(jìn)行所希望的取代反應(yīng)，最后再脫去保護(hù)基。常用的保護(hù)基有間位定位基，如-COOH、-NO2、-SO3H，及鄰、對(duì)位定位基，如-NH2、-X等。,1)間位定位基,2)鄰、對(duì)位定位基,3脂肪族化合物C-H鍵的保護(hù),脂肪族化合物C-H鍵的保護(hù)一般是指保護(hù)特定位置的C-H鍵。,7.2 基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換在學(xué)習(xí)逆合成分析法時(shí)已經(jīng)提及，a合成子和d合成子可以相互轉(zhuǎn)換，即在反應(yīng)過程中有機(jī)

13、化合物中某個(gè)原子或原子團(tuán)的反應(yīng)特性（親電性或親核性）發(fā)生了暫時(shí)轉(zhuǎn)換。反應(yīng)性轉(zhuǎn)換過程使得合成路線與經(jīng)典方法相比有了全新的途徑。反應(yīng)性轉(zhuǎn)換在大量的有機(jī)合成機(jī)理中都有涉及，打破了傳統(tǒng)上對(duì)該分子的反應(yīng)性理解，不僅有利于提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性，而且可以進(jìn)一步豐富有機(jī)反應(yīng)，提高有機(jī)合成技巧。,7.2.1 羰基的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,1羰基（C1）的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,1）金屬?；衔?2）烯醇衍生物,3）縮醛衍生物,4）Stetter反應(yīng),2羰基（C2）的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,3不飽和醛的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,7.2.2 氨基的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,1芳香族化合物的極性轉(zhuǎn)換,通過使芳香族化合物與金屬配合的辦法，可以實(shí)現(xiàn)芳香族化合物的可逆反應(yīng)性轉(zhuǎn)換，即使

14、芳香環(huán)由親核性變?yōu)橛H電性。這是因?yàn)榉枷銦N與金屬配合以后，由于電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的影響，使芳香配體部分發(fā)生很大的變化，因而能發(fā)生原來不能發(fā)生的親核反應(yīng)，反應(yīng)后，可以很方便地將配合的金屬除去，而得到不帶金屬的芳香族化合物。,7.2.3 烴類化合物的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換,用相應(yīng)的芳香族化合物與Cr(CO)6在惰性溶劑中 回流數(shù)小時(shí)，六羰基鉻中的三個(gè)羰基被芳香烴置換而 得到一芳香烴三羰基鉻。當(dāng)芳環(huán)上帶有供電子取代基 如-OCH3、-NH2、-N(CH3)2時(shí)，產(chǎn)率均在80以上。 反應(yīng)完成后常用碘或四價(jià)鈰鹽等氧化劑除去配合的金屬，不影響芳環(huán)上所帶的各種官能團(tuán)。,一苯三羰基鉻配合物,一芳香烴三羰基鉻的主要特征是：芳香烴和三羰基鉻的配位使芳核上電子云密度降低，有利于發(fā)生親核取代反應(yīng)；使芳核上其它原子、基團(tuán)、側(cè)鏈的性質(zhì)都發(fā)生變化。,2烯烴的極性轉(zhuǎn)換,烯烴分子中的碳-碳雙鍵具有較高的電子云密度，作為電子給予體，容易發(fā)生親電加成反應(yīng)。當(dāng)烯烴分子中碳-碳雙鍵