基團(tuán)保護(hù)在藥物.ppt

1、第一講,第九章 基團(tuán)保護(hù)在藥物 合成技術(shù)中的應(yīng)用,制藥工程教研室 杜會(huì)茹,河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院,工作任務(wù),完成醇、酚羥基成醚、成酯、縮醛、縮酮的保護(hù)方法及脫保護(hù)。,學(xué)習(xí)目標(biāo),1了解基團(tuán)保護(hù)的含義、基團(tuán)保護(hù)方法及其 應(yīng)用、理想保護(hù)基的要求。 2掌握醇、酚羥基的保護(hù)方法，了解各類保 護(hù)法特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。,基團(tuán)保護(hù)反應(yīng),當(dāng)一個(gè)化合物有多個(gè)官能團(tuán)時(shí)，假如想在官能團(tuán)A處進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)，而不希望影響到分子中其他官能團(tuán)B、C等時(shí)，常先使官能團(tuán)B、C等與某些試劑反應(yīng)，生成其相應(yīng)的衍生物，待達(dá)到目的之后再恢復(fù)為原來的官能團(tuán)的反應(yīng) 。,基團(tuán)保護(hù)的重要性,近年來由于合成復(fù)雜的天然有機(jī)物的需要，促進(jìn)了對(duì)基

2、團(tuán)保護(hù)的研究和發(fā)展，而許多新型、選擇性高的保護(hù)基的出現(xiàn)和應(yīng)用，又反過來推動(dòng)和提高了許多更加復(fù)雜的天然有機(jī)物和藥物的合成水平和速度。兩者互相影響，形成了在多肽、核酸、大環(huán)抗生素、甾體和生物堿等全合成工作的迅猛發(fā)展 。,理想保護(hù)基的要求,引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒； 保護(hù)基不帶有或不引入手性中心； 保護(hù)基在整個(gè)反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的； 保護(hù)基的引入及脫去，收率是定量的； 脫保護(hù)后，保護(hù)基部分與產(chǎn)物容易分離。,主要內(nèi)容,醇、酚羥基的保護(hù) 氨基的保護(hù) 羧酸的OH鍵及硫醇的SH鍵的保護(hù) 醛酮羰基的保護(hù),第一節(jié) 醇、酚羥基的保護(hù),方法： 成醚 成酯 成縮醛、縮酮,一、 形成醚類衍生物,方法： 1. 甲

3、醚 2. 叔丁基醚 3. 芐醚 4. 烯丙醚 5. 三甲基硅烷醚,1. 甲醚保護(hù)基,甲基化方法：采用硫酸二甲酯及濃氫氧化鈉溶液或碘甲烷與氧化銀中進(jìn)行，采用DMF或DMSO作溶劑可加速反應(yīng)。 優(yōu)點(diǎn)：對(duì)酸、堿和氧化劑均穩(wěn)定 缺點(diǎn)：不易脫去,1. 甲醚保護(hù)基,脫去甲醚的方法 各種酸的酸解（如硫酸在室溫下，濃鹽酸封管加熱、氫溴酸/乙酸回流、氫碘酸回流、鹽酸吡啶鹽熔融） 氧化劑的氧化（如硝酸；鉻酸酐；硫酸鈰） Lewis酸（如氧化鋁、三溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼等） 強(qiáng)親核試劑（如碘化鎂、碘化甲基鎂、碘化鋰在2,4,6三甲基吡啶中回流、氨基鈉/六氫吡啶、乙硫醇鈉、丙硫醇鈉、對(duì)甲苯硫酚鈉等）,應(yīng)用舉例,常

4、用三鹵化硼為脫甲基試劑。反應(yīng)條件溫和，可于室溫下進(jìn)行。三氯化硼可選擇性的對(duì)羰基鄰位的甲氧基脫除保護(hù)。,2. 叔丁基醚保護(hù)基,保護(hù)方法：將待保護(hù)的醇溶于二氯甲烷或成懸浮物，在酸催化下，加入過量異丁烯在室溫下反應(yīng)，即可得到高收率的相應(yīng)叔丁基醚。 常用的催化劑有濃硫酸或三氟化硼磷酸絡(luò)合物。 脫保護(hù)方法：無水三氟乙酸（116h，020）及溴化氫/冰乙酸（30min，r.t.）。 用于多肽合成中含羥基氨基酸和甾類化合物合成時(shí)醇羥基的保護(hù),3. 芐醚保護(hù)基,用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基 芐醚常常是結(jié)晶性固體，對(duì)堿、某些親核試劑及氧化劑、氫化鋁鋰等是穩(wěn)定的。 脫除方法：氫解 10%Pd-C是最常用的催化劑

5、，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氫解催化劑?；颦h(huán)己烯、環(huán)己二烯、甲酸、甲酸銨等。,應(yīng)用舉例,抗腫瘤藥阿糖胞苷的合成 ：用芐基保護(hù)阿拉伯糖的羥基,4.烯丙醚保護(hù)基,在中等酸性及堿性條件下穩(wěn)定 脫保護(hù)方法：強(qiáng)堿；緩和的條件下過渡金屬試劑 Rh(1)、Ir(1)、Pd(0) 用于寡糖的合成,5.三甲基硅烷醚保護(hù)基,方法：在有機(jī)堿（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化劑存在下加入六甲基三硅烷胺。,引入及脫去的條件均非常緩和,廣泛應(yīng)用于保護(hù)糖、甾體及其它醇的羥基，同時(shí)可降低它們的極性。,5.三甲基硅烷醚保護(hù)基,脫除方法：在稀醇溶液中加熱回流 例如：前列腺素的合成,舉例：縮氨

6、酸的合成,L -絲氨酸用HMDS/TMSCl 處理轉(zhuǎn)化為三甲基衍生物，隨后與光氣反應(yīng)環(huán)化得中間體。,三甲基硅烷醚脫保護(hù)基,舉例：前列腺素的合成,二、形成羧酸酯衍生物,方法： 甲酸酯 乙酸酯 苯甲酸酯及其衍生物,1.甲酸酯保護(hù)基,特點(diǎn)是易于形成，并可以在乙?；捌渌；嬖谙逻x擇性地脫除。 保護(hù)方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的過氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等 。 脫甲?；椒ǎ河锰妓釟溻?稀甲醇或其他緩和堿性試劑如非常稀的氨/甲醇。,應(yīng)用舉例,2.乙酸酯保護(hù)基,方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等試劑進(jìn)行?；?在應(yīng)用乙酐或酰氯時(shí)，

7、可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚復(fù)合物來催化。 乙酸乙酯若以三氧化二鋁或二氧化硅為載體，以硫酸氫鈉為催化劑，可對(duì)伯醇羥基進(jìn)行選擇性?；?，而對(duì)分子中的仲醇、酚羥基沒有影響。,2.乙酸酯保護(hù)基,脫酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液進(jìn)行氨解，但是結(jié)構(gòu)中的苯甲?；惨摮?，在用氫氧化鈉-吡啶的條件下酰氨基比較穩(wěn)定。利用試劑Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在濕乙腈中可選擇性地脫除葡萄糖差向異構(gòu)體羥基上的乙酰基，若苯甲酰基和乙?；泊鎰t采用DBU或甲氧基鎂可選擇性地脫除乙?；?3苯甲酸酯及其衍生物,應(yīng)用：碳水化合物及核苷醇羥基的保護(hù) 苯甲酸酯衍生物主要包括對(duì)苯基苯甲酸酯、2,4

8、,6-三甲基苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。 以Bu2O2及Ph3P為試劑則位阻大的羥基發(fā)生?；?，且光學(xué)活性醇發(fā)生構(gòu)型反轉(zhuǎn)。,3苯甲酸酯及其衍生物,脫除方法：一般在甲醇中加入堿性催化劑即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏試劑在硅醚存在下選擇性脫除。將甲醇轉(zhuǎn)化成對(duì)苯基苯甲酸酯衍生物，它不僅具有保護(hù)羥基的作用，而且這個(gè)酯多呈結(jié)晶狀而易于分離，且用碳酸鉀-甲醇可進(jìn)行選擇性分解，因此在一些復(fù)雜化合物的合成中（如前列腺素）得到應(yīng)用。,三、縮醛和縮酮衍生物,方法： 1環(huán)縮醛（酮）衍生物 2環(huán)狀碳酸酯衍生物,1環(huán)縮醛（酮）衍生物,保護(hù)甾類、甘油酯和糖類（包括核苷）分子中的1

9、,2-或1,3-二羥基 。 最常用的是異亞丙基縮酮及苯亞甲基縮醛，其次是次甲基及亞乙基基縮醛。 方法：將二醇與相應(yīng)的羰基化合物在酸性催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)?？梢圆挥萌軇?，也可以在DMF、二氧六環(huán)、乙醚、苯等溶劑中進(jìn)行。,1環(huán)縮醛（酮）衍生物,環(huán)縮醛（酮）在絕大多數(shù)中性或堿性介質(zhì)中是穩(wěn)定的。 例如，它們?cè)谝话銦N化及?；磻?yīng)的堿性條件下不受影響；對(duì)鉻酐/吡啶、過碘酸、四乙酸鉛、氧化銀、堿性高錳酸鉀的氧化呈穩(wěn)定性；對(duì)硼氫化鈉、氫化鋁鋰、鈉汞齊的還原（苯亞甲基基縮醛除外）和催化氫化也是穩(wěn)定的。 脫保護(hù)的方法：酸性水解,（1）亞乙基縮醛,廣泛應(yīng)用于糖化學(xué)中 一般亞乙基保護(hù)基在中性及堿性條件下是穩(wěn)定的 脫除

10、時(shí)可用酸性水解,（2）苯亞甲基縮醛,廣泛用于糖及甘油酯化學(xué) 可用二醇與苯甲醛在酸性催化劑（如氯化氫、硫酸、對(duì)甲苯磺酸或無水氯化鋅）存在下生成；也可將二醇與苯甲醛二甲縮醛在酸催化下進(jìn)行縮醛交換來制備。,（3）異亞丙基縮酮,在甾體、糖（包括核苷）及甘油酯化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用 舉例：從山梨醇合成維生素C。 為了保護(hù)C6位伯醇基不被氧化，就必須在硫酸存在下先用丙酮處理L山梨糖，形成雙丙酮衍生物；氧化后還必須水解生成二異丙叉衍生物（不穩(wěn)定，難以分離出），再經(jīng)轉(zhuǎn)化而得維C。,應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn),應(yīng)用：維生素C中間體的制備,工藝過程 配料比：L山梨糖:丙酮:發(fā)煙硫酸:氫氧化鈉l:9:0.4:0.6（質(zhì)量比）

11、 將丙酮、發(fā)煙硫酸在5以下壓至溶糖罐內(nèi)，加入山梨糖，在1520下溶糖6h后再降溫至8，保持67h得酮化液。然后在溫度不超過25時(shí)把酮化液加入1822%氫氧化鈉溶液中，中和至pH8.08.5。下層硫酸鈉用丙酮洗滌，回收單丙酮糖；上層清液常壓蒸餾至100后，減壓蒸餾至約90為終點(diǎn)，再用苯提取蒸餾后剩余溶液，然后減壓蒸餾苯液得雙丙酮糖，白色結(jié)晶（m.p.7778）。收率88%。,維生素C中間體的生產(chǎn)流程,應(yīng)用：維生素C的生產(chǎn),反應(yīng)條件及影響因素 縮酮化反應(yīng)過程中除雙酮糖外，還有單酮糖等多種副產(chǎn)物生成。這此副反應(yīng)與溫度、水份、反應(yīng)時(shí)間、硫酸用量等有關(guān)。溫度高，水份多，時(shí)間過長(zhǎng)，硫酸過多則副反應(yīng)增多，雙

12、酮糖收率降低。 酮化反應(yīng)溫度必須低于20，這有利于雙丙酮糖的生成，保證收率。若高于20，將有利于單丙酮糖的生成，使收率降低。 注意事項(xiàng) 雙丙酮糖液在酸性中不穩(wěn)定，堿性中較穩(wěn)定，因此中和時(shí)，必須保持堿性和低溫條件。,2環(huán)狀碳酸酯衍生物,廣泛用于糖化學(xué)，其次是核苷及甘油酯化學(xué) 環(huán)狀碳酸酯保護(hù)基對(duì)酸性試劑比較穩(wěn)定,應(yīng)用：從-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6-碳酸酯（D）合成D-赤蘚糖（E）,第二講,學(xué)習(xí)目標(biāo),1. 掌握氨基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)方法及其應(yīng)用。 2. 掌握醛、酮羰基的保護(hù)方法，了解各類保護(hù)方法的特點(diǎn)、脫保護(hù)的方法及其應(yīng)用。,第二節(jié) 氨基的保護(hù),方法： 形成NC鍵保護(hù) 質(zhì)子化

13、及螯合作用 形成NS健保護(hù),一、形成NC鍵保護(hù),1酰基衍生物 2氨基甲酸酯類衍生物 3烴基衍生物,1?；苌?（1）單?；?可用甲?；?、乙酰基及取代乙?；?保護(hù)氨基 甲酰化方法：胺與98%甲酸共熱。在有些情況下采用恒沸蒸餾法除去生成的水更好。 或者乙酰氯與甲酸鈉或98%甲酸與乙酸酐作用生成甲乙酸酐,（1）單?；?（1）單?；?脫除方法：堿性水解；酸性醇解,（1）單?；?乙?；椒ǎ河悯Ｂ然蛩狒ㄟ^?；瘉碇苽?；或在DCC存在下用酸直接?；?從丙二酸酯開始制備氨基酸的方法中，經(jīng)過亞硝化，還原乙?；傻囊阴０被狨ピ贌N化，水解，即得不同的氨基酸。,（1）單?；?乙酰保護(hù)基脫除方法：用稀

14、氫氧化鈉或氫氧化鋇在室溫下進(jìn)行，也可以用氨水或堿性離子交換樹脂水解。三氯或三氟乙?；€可用硼氫化鈉還原從多肽上脫除。,（2）鄰苯二甲?；捌渌；?方法：將胺與鄰苯二甲酸酐的混合物在150200加熱制備 ，所生產(chǎn)的鄰苯二甲?；鶙l件穩(wěn)定。 脫保護(hù)方法：肼解法、NaBH4iPrOHH2O及MeNH2EtOH等分解法,2氨基甲酸酯類衍生物,（1）芐氧羰?；?保護(hù)方法：由胺與特定的氯代或疊氮甲酸酯作用制備 脫除方法：用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫化轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解 。,（2）叔丁氧羰?；?廣泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基 方法：用氨基酸與氯代甲酸叔丁酯

15、等?；瘎┓磻?yīng)可生成氨基甲酸叔丁酯 脫除方法：酸性水解,3烴基衍生物,（1）芐基 保護(hù)方法：胺與氯化芐堿存在下制備胺的單及雙芐基衍生物 脫除方法：催化氫化氫解 （2）三苯甲基 保護(hù)方法：胺與溴（氯）代三苯甲烷在堿存在下制備 脫除方法：催化氫化氫解；溫和條件下酸水解,應(yīng)用 ：青霉素V鉀的生產(chǎn),二、質(zhì)子化及螯合作用,質(zhì)子化作用：適用于保護(hù)氨基以防止氧化 舉例：氯霉素的合成,二、質(zhì)子化及螯合作用,螯合作用：形成穩(wěn)定的過渡金屬絡(luò)合物,第三節(jié)羧酸的OH鍵及硫醇的SH鍵的保護(hù),方法： 一、羧酸衍生物 二、硫醇衍生物,一、羧酸衍生物,方法： 取代乙酯 叔丁酯 芐基、取代芐基及二苯甲基酯 其他酯,1. 取代乙酯

16、,保護(hù)方法：羧酸與醇直接酯化法 脫除方法：堿性消除,2. 叔丁酯,保護(hù)方法：由酰氯與叔丁醇在堿（如吡啶）存在下 或羧酸與異丁烯在硫酸催化 脫除方法：酸性水解 舉例：在多肽和青霉素的合成，就采用了叔丁基保 護(hù)羧酸的方法,3芐基、取代芐基及二苯甲基酯,保護(hù)方法：由羧酸與醇在芳香磺酸的催化下直接酯化；或由酸酐與醇作用以及鹵代烷與羧酸鹽反應(yīng)等方法制備 脫除方法：氫解,4其他酯,應(yīng)用：多肽合成 脫除方法：堿性水解；光解,應(yīng)用：6-氨基青霉烷酸的制備,應(yīng)用：頭孢菌素制備,對(duì)各種頭孢菌素的半合成過程中,以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA )為起始物對(duì)其3-位進(jìn)行改造以合成各種有用的頭孢中間體時(shí),為避免7-ACA

17、 分子間的反應(yīng),需對(duì)分子中的羧基或氨基加以保護(hù),以HMDS 為試劑,TMSI為催化劑, 在CH2Cl2 中回流710 h即可完成.,二、硫醇衍生物,1. 硫醚：常見的有芐基、取代芐基、三苯甲基及叔丁基硫醚 保護(hù)方法：硫醇與醇、烯、鹵代物在酸或堿催化下反應(yīng),1. 硫醚,脫除方法：重金屬法和金屬離子法,2. 半硫縮醛、硫縮醛及其有關(guān)衍生物,保護(hù)方法：半胱氨酸或其他硫醇的半硫縮醛或硫縮醛可在酸或堿催化下制備 脫除方法：用汞及銀離子,第四節(jié) 醛酮羰基的保護(hù),方法： 縮醛和縮酮衍生物 半硫和硫代縮醛（酮） 烯醇和烯胺衍生物,一、縮醛和縮酮衍生物,1. 二甲基和二乙基衍生物 保護(hù)方法：醇在酸性離子交換樹脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸點(diǎn)的縮酮如2,2-二甲氧基丙烷用酸催化,一、縮醛和縮酮衍生物,脫除方法：稀酸水解 舉例：口服避孕藥18-甲基三烯炔諾酮的合成,一