洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究_W

1、國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究 史健1，袁志芳2，娜2，郭芳2，單保恩3，王貴英4，劉江5，魯壯平5，張俊珍5，王永利2(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi) 科，石家莊05001 1；2河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊05001l；3河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，石家莊050011；4河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外科， 石家莊050011；5河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥劑科，石家莊050011) 摘要：目的研究國產(chǎn)洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，為該藥的合理應(yīng)用奠定理論依據(jù)。方法將洛鉑按照50 mg m。體表面積給8例惡性腫瘤患者輸注后，采集不同時(shí)間靜脈血及其手術(shù)中切取惡性腫瘤組織，應(yīng)用高效液相色譜方

2、法，檢測(cè)8 例惡性腫瘤患者血漿、惡性腫瘤組織中的藥物濃度。結(jié)果患者輸注洛鉑后0，02，05，l，2，4，6，8，12，24 h，檢測(cè)外周血中洛鉑的平均藥物濃度分別為(2626-4-031)x 104，(168302)104，(11240163)x 104，(643土145)103， (445157)x 103，(219士026)10，(153士025)103，(079 4-018)103，(047011)x 10。，(002001)103txg L；洛鉑在惡性腫瘤病人血漿中藥動(dòng)學(xué)符合二室模型擬合，各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：最大血藥濃度(p )為(2626031)104pgL；分布半衰期(tl2。)為

3、(1524)min；消除半衰期(t，2B)為(16215)min；藥物由周邊室至中央室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)(k：) 為(100028)h一；藥物自中央室消除速率常數(shù)(k。)為(074011)h；藥物自中央室至周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)(。：)為(131027)h；藥一時(shí)曲線下面積(AUC)(3520547)斗ghL；血漿清除率(血)(873151)Lh。8例患者腫瘤 組織手術(shù)標(biāo)本中，肺和乳腺癌腫瘤組織中，洛鉑的平均血藥濃度分別為(033士012)，(023015)mgL一，明顯高于輸注24 h 后血漿中的洛鉑濃度(002001)mgL“(P5 em的正常組織各0。l g，加適量水勻漿后，轉(zhuǎn)移小，承溶性好，

4、承溶液幢旗穩(wěn)定，所以，綜合睦床醫(yī)師 至2 mL量瓶孛，加水至亥l度，滋勻后離心10 rain(4 和廣大患者歡迎，然而，有關(guān)洛鉑在腫瘤患者體內(nèi)藥 000 rrain“)，取上清液10 mL，置5 mL尖底離心動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本試驗(yàn)擬在建立一種 試管中，熱入甲醇3 mL，漩渦混合l rain，建心10 rain 快速、靈敏、準(zhǔn)確的洛鋸體融盤藥濃度測(cè)定方法，研究 (10 000 rrain。)，取上清液3 mL，置5 mL尖底試該藥在腫瘤患者血漿中的藥動(dòng)學(xué)特性，為臨床制定合 管中，在水浴37下，氮?dú)獯刀：，殘余物用100山水適的給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。溶解，高速離心螽，取上清滾勰豳迸樣進(jìn)

5、行HPLC 1材料與方法分析。 11藥品與試劑16樣晶中藥物濃度的色譜分析 注射曩洛鑣(Lobaplafin)(規(guī)椽：50 mg，趲號(hào)： 1。吞1色譜條件色譜柱：C8(4，6 1TttTI250 into，5 200506。l，海南長(zhǎng)安國際涮藥有限公溺)：洛鉑對(duì)照晶 wm)(迪馬)；保護(hù)棱：ZOR BAXSBc18(霹6 mm (海南長(zhǎng)安國際制藥有限公司)；乙腈(色譜純)；其他 125 mm，5燦m)；流動(dòng)相：磷酸二氫鉀溶液(136 g磷試劑均魏蜜于Sigma公霹。酸二氫鉀溶解予承，露水蠢釋至l 000 mL，激5 tool 12儀器己。KOH溶液調(diào)節(jié)雄值為6碡，乙腈一三乙胺(9597： Wa

6、ters液棚色譜儀和2487檢測(cè)器使用浙江大學(xué) 4：003)。流量：10 mLmin；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm； 生產(chǎn)鰩色譜工作蘩。使鼴梅將勒一耗霸多AE240 柱瀣：35。分裂取受試者，應(yīng)臻洛锫懿薏麓盤漿翻000001 g電子天平；高速離心機(jī)(16 000 rrain_)； 力入洛鋪對(duì)照品和未用藥血漿，按方法“l(fā)。4”中血漿WH一2渦輪混合器。樣品的處理方法制備溶液，進(jìn)行HPLC分析，記錄的 13標(biāo)本來源結(jié)果冤色譜圈1，可見各藏分分離良好。細(xì)胞肺癌l例，小細(xì)胞肺癌2例；鸚性4例，女性4。Jl 收集在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院初治、可手術(shù)、經(jīng) 病理確診的惡性腫瘤，患者均為自滕參加本臨床研究 者并簽署絮

7、情網(wǎng)意書，共8鍘，其中乳腺癌5捌，薹棗 例；年齡3556歲，中位年齡42歲；體力情況評(píng)分6了1r1F1礦F茹蛩 曠11r下麗囂jnb f，113m，nlm (Kps)在粥分以上；8黼患者遣盎功麓正常，鹿常趣 均在正常范圍：白細(xì)胞數(shù)I4 000個(gè)燦，曲L小板數(shù) 100 000個(gè)此，肝腎功能正常，轉(zhuǎn)氨酶15倍 正常德上限，堿性磷酸酶25嵇正常煎上限，勰紅素 5時(shí)的相應(yīng)濃度為定量下限，血漿 (2626031)104，(168302)104， 和組織樣品的定量下限分別為12，16 lxgL一。 (1 1240 163)104 ， (6 431 45)103 ， 163方法學(xué)評(píng)價(jià)回收率測(cè)定：取空白血漿或

8、 (445157)103，(219026)103，(153 組織勻漿上清液1 mL，按標(biāo)準(zhǔn)曲線制備方法制備低、 025)103，(079018)103、(047011) 中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的含洛鉑標(biāo)本(洛鉑質(zhì)量濃度分 103，(002001)103IxgL；血漿中洛鉑最大藥別為10，594103，3590104IxgL一)，每個(gè)濃度 物濃度P。，為(2626031)104gL，血藥濃制備6個(gè)樣本進(jìn)行測(cè)定。記錄色譜圖；計(jì)算所得濃度 度一時(shí)間數(shù)據(jù)經(jīng)PK軟件處理，洛鉑在腫瘤患者血漿中與加入洛鉑濃度的比值即為相對(duì)回收率，該法測(cè)得的 藥動(dòng)學(xué)符合二室模型擬合。 低、中、高3種質(zhì)量濃度的相對(duì)回收率()分別為

9、 22洛鉑在腫瘤組織中的濃度變化 (94548)，(92352)，(94333)。手術(shù)中切取的肺癌和乳腺癌等8位患者腫瘤組 日問及日內(nèi)誤差分析：取空白血漿或組織勻漿 織中，洛鉑的平均藥物濃度分別為(033012)， 上清液200汕，按標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍制備，同法操 (023015)mgL，明顯高于術(shù)前輸注24 h后血作制備低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度(洛鉑濃度為lO，594 漿中的洛鉑濃度(002001)mgL。 103，3590104p,gL一)，每一濃度制備6樣本進(jìn) 23洛鉑在腫瘤患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 行分析，連續(xù)測(cè)定3 d，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品的濃度， 針對(duì)8名腫瘤患者將洛鉑按照50 mgm。體

10、表將結(jié)果進(jìn)行方差分析。計(jì)算得血漿日內(nèi)誤差(RSD) 面積給藥后，平均血漿藥一時(shí)曲線見圖2，主要藥動(dòng)學(xué)分別為92，56和66，日間誤差(RSD)分別 參數(shù)見表2。 為85，56和36；組織樣品日內(nèi)誤差(RSD) 分別為73，52和62，日間誤差(RSD)分別為85，46和36。 溫度對(duì)檢測(cè)值的影響：同法配低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度洛鉑分別為10，594 X 103，3590104txg L。，室溫，每隔1 h測(cè)定1次結(jié)果，連續(xù)測(cè)定6 h，觀察其穩(wěn)定性。結(jié)果顯示：樣品的峰面積在6 h內(nèi)基本 不變，RSD為27和36，說明洛鉑待測(cè)液至少在圖2 8名惡性腫瘤患者接受洛鉑給藥后的平均藥一時(shí)曲線n 6 h內(nèi)穩(wěn)

11、定。在凍融條件下，將樣品分別置于一20=8置S 冰凍2周后，于37條件下解凍，按“163”方法測(cè)Fig 2 Mean drug plasma concentrationtime CHIVe of lobaplatin in 8 carcinonm patientsn=8孟s 定洛鉑血漿或組織樣品濃度變化(n=6)，計(jì)算冰凍2 周及凍融對(duì)樣品穩(wěn)定性影響，求得冰凍前后濃度變化 表2 8名腫瘤患者單藥洛鉑輸注后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)凡= 8xs 比率分另0為(99829)，(96751)，(991 in eight Tab 2 Main drug kinetics parameter of lobapla

12、tinpa- 65)；(98232)，(97846)，(982 tientst=8xs 39)。 17藥時(shí)擬合值分析(PKS軟件) 綜合分析靜脈輸注國產(chǎn)注射用洛鉑治療血中藥物濃度數(shù)據(jù)，列表并計(jì)算均值和標(biāo)準(zhǔn)差，繪制藥時(shí)曲線；用上海宏能軟件有限公司開發(fā)的BECS程序?qū)λ?時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，以實(shí)測(cè)值計(jì)P。，。；以末端相血藥濃度的對(duì)數(shù)值對(duì)時(shí)間進(jìn)行回歸，求得斜率E，再求算t；運(yùn)用梯形法求算曲線下面積AUC。 2結(jié)果3討論 21 洛鉑在腫瘤患者血漿中的藥物濃度變化自1967年順鉑被發(fā)現(xiàn)有抗癌活性以來，鉑類金 屬抗瘸藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。照鉑國產(chǎn)洛鉑的血漿清除率較小于文獻(xiàn)報(bào)道的進(jìn)口 秘卡鉑已成為灌

13、癥億療=；|不可缺少的藥褥。1995年 洛鎮(zhèn)(14，67，0)Lh，表驥匿產(chǎn)藥物較遘西藥世 界衛(wèi)生組織對(duì)世界上近酉種抗癌藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，順 在體內(nèi)代謝緩慢，且兩者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)菠異，其原因鍤的 療效及應(yīng)爆、市場(chǎng)等綜合評(píng)徐撰分位居蘸茅。另 在可能與種屬相關(guān)，國產(chǎn)藥物可能適用予亞洲人種舞統(tǒng) 討 4，在我融院癌純療治療酶所有方案中毀啜銪秀 為磺究對(duì)象。 主 或有順鉑參加配伍的占所有化療方案的70 試驗(yàn)中測(cè)定的8名腫瘤患者的腫瘤組織中洛鉑80 。峪寐投遭，對(duì)予復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，系統(tǒng) 濃發(fā)明顯高子同對(duì)測(cè)血漿中的洛鉑濃度，表明洛鉑訖 療是茸選的治療措施。以J|l|囊鎮(zhèn)為主的聯(lián)合純療俸 進(jìn)大蔣淺有較好酌選擇

14、性，驊瘤組織中分布的藥物為 第一線方案可以獲得4050緩解率j。但是 濃度商。 擷鍛的腎毒牲秘鷺騷道反瘦等毒性使其劑量強(qiáng)凄受以上結(jié)果表明，圖產(chǎn)洛鉑在我國腫瘸患者體內(nèi)到 一定的限制。藥動(dòng)學(xué)具有超效快、持續(xù)時(shí)闋長(zhǎng)、藥褥送入饞肉有較 第三代鉑類化合物洛鉑(10baplatin)有很好的抗好的選擇性，在腫瘸組織中濃度高，在m漿中濃度l孛瘸 作臻，與蹶鏹有耱戳熬侔耀枧捌，撬痙療效撞數(shù)羝，有綴好的抗辨瘸佟耀，毒羽作臻較小，有較好的 高予顢鉑和卡鍛，對(duì)部分順鉑和卡錨耐藥的胖瘤有應(yīng)用前景。 效 ；其抗腫瘤活性源于與DNA共價(jià)鍵結(jié)合形成的REFERENCES 1 ItARSTRlCK A，HAPKE G，SCH

15、ARNOFSKE M，et atHighDNAw藥物妻蓮合物，主要楚GG秘AG瓣鏈內(nèi)交聯(lián)沖。1， activity of lohaplatin in Cisplatin reslsmnt hmnan德roinoma cell 使 DNA變性失去復(fù)制功能，導(dǎo)致綱胞生長(zhǎng)停滯及死lines celt lines inand in vivoj】Proc AM A镕oc CanerRes，1993，34：403 亡；洛鉑一DNA交聯(lián)還可選擇性的影響cmyc蕊因的2 MEIER C，MULDER N H，TIMMERBOSSCItA H，et a1Re* 表達(dá)，導(dǎo)致cmyc墓鞫襄凌子送域乏購-350 bp

16、缺 lationship of cellular glutathiane tO the cytotnxieity and resistaze of seven platinum compoundsJ j，Cancer Res，1992，52：6883 失哺。單藥洛鉑治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率6889 為4529j，然而該藥的應(yīng)用劑量尚不統(tǒng)一，影響了33 CHARLOTTE K，CHRISTIANE E，KAI S F H，et a1Develop- meat and application of a simple assay tO quantify celluar adducts最佳治療效

17、暴，英原因蹩該藥麓藥璇學(xué)巍不卡分清ofwith platinum complecsDNAj】，Pharm Res，t999，t6(3)： 楚0|。470-473 a1Pharmacoki 本試驗(yàn)中將洛鉑以50 mgnlq體表面積對(duì)84 WEHNK J，BOVEN E，VERMORKEN j B，et neties and pharmacodynamics of lobaplatin(D一19466)in pa名 牌癟患者，其盤漿中洛鉑藥凄學(xué)符合二塞模型掇 tients with advanced solid tumorsincluding patients蟊蠡imw renal or live

18、r functionjl。Clin Cancer Res，t999，5(9)； 合。文獻(xiàn)報(bào)道洛鉑靜注完畢后3 ht。(32士07)paired 2349 h，在體內(nèi)達(dá)到最大洛鉑藥物濃度(2104)5 SLEDGE G W，Re1t1 B JCisplatin in the management of 腳蕊L(fēng)_，本試驗(yàn)結(jié)果為盤漿中最大壺藥濃囊breast caflceFjj，aninars Oncol，1989，53(4)：llO+ e 6】MARK J MCKEAG ELobaplatin：a Hew antitumour ptminum (2626031)104g-1，在輸注洛鉑究畢時(shí) dr

19、ugjExp opin lnvt加俐，2001，10(1)：119128。 刻，究其原因可能在于給藥方式不同，本試驗(yàn)是持續(xù)7 SARIS C P，VAN DE VAART P J M，RIETBROEK R C，et 82赫vitro formation of DNA adducts by cisplatin。tobaptatin and 靜脈點(diǎn)添。憾遺靜辣漓注與單裁靜脈注莉不兩，魏 oxaliptatin in calf thymus DNA in solution and in cultured human 時(shí)藥物一方麗以恒速的零級(jí)動(dòng)力學(xué)方式進(jìn)入體內(nèi)，ceilsCjCancinog Com

20、pr Surv，1996，17(12)：2763-2769 8 ARISTIDES G E 。 HOPOULOS D，AVID J，et a1Induction ofthe 另方面又以蜒攏的一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式從體內(nèi)消除。 cmyc but not the cHra$promoter by platinum compoundsJ。 箍通常巍溪速靜脈滴注經(jīng)過56個(gè)半襄褒后，Biochem Pharrnacol，1995，50(t)：3338。 夢(mèng)】 JtANG W Q，LIN T Y，XU R H。The clinical research ofhbaph- 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。而有效的血藥濃度在二室模型 tin in stage II tO treat breast cancerJPractical，Cancer， 藥物(C。) 應(yīng)為消除撼起始段。1998，13(4)：294095 flo GtE7IEMA J矗，