抗微生物藥物合理應用與管理.ppt

1、細菌耐藥不斷增長時期的抗微生物藥物合理應用與管理,David P. Nicolau, PharmD, FCCP, FIDSA 抗感染藥物研究與開發(fā)中心主任 哈特福德醫(yī)院 Hartford, CT,提高獲得積極結(jié)果的可能性增加勝算,宿主因素 評估患者受損情況： 十足年齡與生理年齡 合并疾病（營養(yǎng)不良，糖尿病，腎病/肝?。?伴隨疾?。℉IV，器官移植，風濕性疾?。?內(nèi)科和外科干預（即血液制品，藥物，近期手術，插管） 藥物體內(nèi)過程的改變： 消除增加，分布容積，腎病（CRRT）,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,提高獲得積極結(jié)果的可能性

2、增加勝算,病菌 考慮細菌： 金黃色葡萄球菌MRSA 耐萬古霉素腸球菌 腸桿菌產(chǎn)ESBL、碳青霉烯酶 假單胞菌和不動桿菌 MIC升高 多藥耐藥或廣泛耐藥情況,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,醫(yī)院的抗微生物藥物耐藥:促使耐藥菌傳播的因素,住院患者病情更嚴重 患者免疫功能受損更嚴重 由社區(qū)引進的耐藥菌增加（考慮療養(yǎng)院/康復機構(gòu)） 抗微生物藥物不合理使用及長期使用 多種治療增加 重癥監(jiān)護病房抗微生物藥物使用率高,Adapted from Shlaes et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 584-599,提

3、高獲得積極結(jié)果的可能性增加勝算,宿主 病菌 藥物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,恰當?shù)目刮⑸镏委?根據(jù)病菌的敏感性選擇抗生素 結(jié)果改善= 降低: 醫(yī)院和感染相關死亡率 感染相關發(fā)病率 住院時間 抗微生物治療時間 住院費用,Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-474. Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730. Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et a

4、l. Intensive Care Med. 2002. 28:692-697. Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929. Song, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:251-256.,美國的碳青霉烯類藥物使用繼續(xù)大幅增長 (2003-2008),National Sales Perspective (NSP) Audit. IMS. December 2008.,增長86%,抗菌藥批準數(shù)目的變化情況,柱高代表FDA在相應年份批準的新抗微生物藥物的數(shù)目,Infectious D

5、iseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004. Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279-1286. New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912,抗微生物藥物臨床應用與管理：解決方案的一部分？,美國感染性疾病學會與美國衛(wèi)生保健流行病學學會 促進抗微生物藥物臨床應用與管理機構(gòu)項目制定指南 抗微生物藥物臨床應用與管理的主要目標：“優(yōu)化臨床結(jié)果， 減少抗微生物藥物使用的不良后果”,De

6、llit T, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177.,金黃色葡萄球菌,醫(yī)院獲得性感染 醫(yī)院性肺炎和手術部位感染的首要原因 醫(yī)院血行感染的次要原因 社區(qū)獲得性感染 骨髓炎，膿毒性關節(jié)炎，皮膚感染，心內(nèi)膜炎和腦膜炎 社區(qū)相關性MRSA在增加 MRSA的增加使經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)為非-內(nèi)酰胺類藥物（萬古霉素）,萬古霉素,糖肽類 抑制細胞壁合成 革蘭陽性活性 MRSA，鏈球菌和革蘭陽性厭氧菌 對MRSA的表型改變? 靜脈給藥,BID-QID（t1/2 = 4-6 h） 消除：腎劑量調(diào)整,Reviewed in Stevens et al. Clin Infect Di

7、s. 2006;34:1481-1490;Pace et al. Biochem Pharmacol. 2006;71:968-980; Karam et al. Pharmacother. 1999;19:257-266; St Peter et al. Clin Pharmacokinet. 1992;22:169-210; Tenover et al. Emerg Infect Dis. 2001;7:327-332.,萬古霉素使用增加的后果,萬古霉素仍然敏感，但MIC升高 混雜（混合耐藥）萬古霉素中間敏感金葡菌（ hVISA ） 萬古霉素中間敏感金葡菌（VISA） 萬古霉素耐藥金葡菌（

8、VRSA）,MIC=最低抑菌濃度 Marr KA. Seminars Dialysis. 2000;13:23-29; Jones RN. Clin Infect Dis. 2006;42(suppl 1):S13-S24; Liu C, Chambers HF. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3040-3045.,萬古霉素治療MRSA菌血癥失敗,1991-2005年間發(fā)生了414例MRSA菌血癥 與死亡率有關的治療相關危險因素 萬古霉素MIC 1.0 g/ml OR 1 (p值不顯著) 萬古霉素MIC 1.5 g/ml OR 2.86 (0.08)

9、 萬古霉素MIC 2.0 g/ml OR 6.39 (0.001) 不恰當?shù)慕?jīng)驗治療 OR 3.62 (0.001),Soriano A, et al. Clin Infect Dis 2008;46:193-200,萬古霉素治療優(yōu)化的挑戰(zhàn),有效性與敏感性不一致 實驗室報告為敏感時，治療失敗 有效性與毒性 需要盡早有效治療？ 我們達到理想血清靶濃度的比率？ 我們?nèi)绾芜_到這個目標？ 采用高起始劑量，然后降至有效靶范圍 還是繼續(xù)讓許多患者長期處于治療濃度之下？ 選擇其他治療藥物,MRSA治療選擇,FDA已批準 萬古霉素 利奈唑胺 妥布霉素 替加環(huán)素 特拉凡星 頭孢羅膦,利奈唑胺,惡唑烷酮類 廣譜革

10、蘭陽性活性（包括VRE, MRSA, VISA, VRSA） 對葡萄球菌有抑菌作用 與其他類抗菌藥物無交叉耐藥 給藥：600mg IV/PO q12h (cSSSI：400mg PO q12h) FDA批準的適應證 不伴有骨髓炎的cSSSI（包括糖尿病足） 醫(yī)院性肺炎，社區(qū)獲得性肺炎 毒性/不良反應 發(fā)生率較高：消化道不適，頭痛 發(fā)生率較低：骨髓抑制（療程相關），神經(jīng)?。ㄍ庵苌窠?jīng)病，視神經(jīng)炎） ，乳酸酸中毒 藥物相互作用 弱的單胺氧化酶抑制劑，與5-羥色胺激動劑、SSRI、含酪胺的食物及擬交感藥物合用時小心,妥布霉素,強革蘭陽性活性 (VRE, MRSA, VISA, VRSA) 快速、濃度依

11、賴性殺菌作用 給藥：4-6 mg/kg IV q24h（重度腎損害患者調(diào)整劑量） 適應證： 復雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 菌血癥和右心心內(nèi)膜炎 未批準用于肺炎（可被肺表面活性物質(zhì)滅活） 毒性/不良反應 通常耐受良好（消化道） 肌酸磷酸激酶（CPK）升高（肌病患者小心） 藥物相互作用 與其他可使CPK升高的藥物合用時須小心 無代謝（細胞色素P450）相互作用,替加環(huán)素,甘氨酰環(huán)素類，對包括一些MDR細菌（大腸桿菌，克雷伯菌，MRSA）在內(nèi)的需氧和兼性革蘭陽性和革蘭陰性細菌及厭氧菌具有廣譜活性 抑菌作用 對常見的四環(huán)素耐藥機制穩(wěn)定 FDA批準的適應證 復雜的腹腔內(nèi)感染 復雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 給藥

12、100 mg IV, 繼以50mg IV q12h（重度肝損害患者調(diào)整維持劑量） 正在考察150 mg IV QD（尚未批準） 不良事件： 主要是胃腸道不良反應（惡心和嘔吐20%-40%）,替加環(huán)素,可能用于 非菌血癥的多病原感染 低血清濃度：經(jīng)驗性治療懷疑有MRSA和GNB的病情較輕的感染（傷口感染，導管周圍蜂窩織炎） MDR細菌 不動桿菌 產(chǎn)ESBL和碳青霉烯酶的腸桿菌 肺炎？,特拉凡星,半合成脂糖肽類 多種作用機制包括抑制細胞壁合成和破壞細胞膜屏障功能 抗菌譜 MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, PRSP, MDRSP,革蘭陽性厭氧菌,快速殺菌作用 MIC范圍0.002

13、 2 g/mL 給藥：IV QD (t = 7 11 h) 血漿蛋白結(jié)合率 90% 消除：腎 適應證：cSSSIs 干擾凝血實驗 腎功能改變 QTC延長 輕微 腎功能降低患者的有效性,Pace et al. Curr Opin Investig Drugs. 2005;6:216-225; Higgins et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:1127-1134; Leuthner et al. J Antimicrob Agents Chemother. 2006;58:338-343; Shaw et al. Antimicrob Agen

14、ts Chemother. 2005;49:195-201; King et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:797-803.,頭孢羅膦,強革蘭陽性活性，包括MRSA和PCN-R肺炎球菌在內(nèi)的葡萄球菌和鏈球菌 殺菌作用 給藥：600mg IV q12（腎功能損害患者調(diào)整劑量） 適應證： 社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP） 急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI） 毒性/不良反應 通常耐受良好（胃腸道） -內(nèi)酰胺過敏 無代謝（細胞色素P450）相互作用,較新的治療選擇,革蘭陰性活性 替加環(huán)素 多利培南 ? 5 yrs 患者 重新引入老的治療藥物： 氨基糖

15、苷類 粘菌素,革蘭陽性活性 利奈唑胺 妥布霉素 替加環(huán)素 特拉凡星 頭孢羅膦,合理應用與管理：補充策略,教育對任何項目都是至關重要的 指南和臨床路徑能夠改善抗微生物藥物的使用 聯(lián)合治療數(shù)據(jù)尚不足以推薦常規(guī)使用.預防耐藥 層流或降級治療能夠降低抗微生物藥物暴露，節(jié)約費用 給藥方案優(yōu)化 合理應用的重要組成部分 IV-to-PO轉(zhuǎn)換 能夠縮短住院時間，降低醫(yī)療費用,Guidelines for Developing an Institutional Program to Enhance Antimicrobial Stewardship: Clin Infect Dis. 2007;44:159-7

16、7.,嚴重感染患者經(jīng)恰當治療的死亡率,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394；Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685；Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624,提高獲得積極結(jié)果的可能

17、性,當 敏感 = 成功 優(yōu)化治療= 根據(jù)藥效學原理給藥 （暴露/MIC）,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,氨基糖苷類每日1次vs.每日3次給藥方案,-內(nèi)酰胺類藥物的藥效學原理,藥物濃度大于MIC的時間（TMIC）可預測抗菌作用,提高有效性的策略：增加劑量,提高-內(nèi)酰胺類有效性限制耐藥性的策略,改變輸注時間,提高-內(nèi)酰胺類有效性限制耐藥性的策略,延長輸注時間 持續(xù)輸注 先給予負荷劑量，然后用泵將每日總劑量持續(xù)24小時輸注,TMIC在感染治療中的重要性,羧芐西林+頭孢孟多間斷或持續(xù)輸注 235例發(fā)熱

18、癌癥患者已證實的感染 治愈率：持續(xù)輸注65% 間斷輸注57% 粒細胞顯著減少的患者 治愈率：持續(xù)輸注65% 間斷輸注21%,Bodey GP et al. Am J Med 1979;67:608-11,優(yōu)化-內(nèi)酰胺類治療：使%TMIC最大化,延長輸注時間 延長輸注 相同劑量和給藥間隔，100-250ml, 但是 改變輸注時間 (0.5 hr3-4hr),延長輸注給藥策略：哌拉西林/他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染,回顧性隊列研究 延長(4 h) vs. 間斷 (30 min) 輸注 APACHE II評分17的患者，兩種輸注方案的死亡率或住院時間無顯著差異 APACHE II評分17的患者,治療

19、醫(yī)院性肺炎的新藥：多利培南,研究設計：開放性，隨機1:1分組 (n = 531) 治療方案：多利培南IV 0.5g q8h (4 h) 或亞胺培南IV 0.5g q6h 或 1g q8h 治療時間： 7-14天 *P值不顯著,Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.,基線及治療中出現(xiàn)的不敏感銅綠假單胞菌,多利培南和亞胺培南的不敏感性（NS）定義為MIC8 g/mL. 總NS= 基線NS +新出現(xiàn)的 NS P 0.05, mMITT人群 mMITT =微生物學改變的意向治療,優(yōu)化-內(nèi)酰胺類治療,“肌內(nèi)注射可以得到較高的峰濃度，但該濃度不

20、能維持，會快速急劇下降，因此治療期間很大一部分時間，血液中檢測不到青霉素類藥物” “相反，靜脈注射（持續(xù)輸注）能夠得到恒定的持久的血藥濃度” Loewe AB. Can Med Assoc J 1945:52:1-14,延長輸注,依據(jù)體外抗菌活性，充分利用藥物的體內(nèi)暴露潛力 下列因素沒有改變： -可以增加劑量以克服升高的MIC -給藥時間表 -毒性 底線： 提高所選擇治療方案的有效性的機會 最大程度減少耐藥性,延長輸注治療多藥耐藥的洋蔥伯霍爾德桿菌,美羅培南2 g 3 h輸注每8 h一次,Kuti JL, et al. Pharmacotherapy 2004;24:1641-5.,碳青霉烯延

21、長輸注治療囊性纖維化患者的格蘭陰性耐藥菌感染,美羅培南3g q8h (3 h輸注) 41歲CF患者已知洋蔥伯霍爾德桿菌 (美羅培南 MIC=32 g/ml) 美羅培南+米諾環(huán)素100mg BID+TMP-SMZ治療14天 治療有效 多利培南2g q8h (4 h輸注) 22歲CF患者MDR銅綠假單胞菌 (多利培南 MIC=3,8 g/ml) 多利培南+妥布霉素治療14天 治療有效,Bulick K, et al. Resp Med, In press,抗生素靜脈給藥對來自TRUST 12研究的銅綠假單胞菌的藥效學- 延長輸注的益處,來自美國56家醫(yī)院的1533株銅綠假單胞菌,Koomanach

22、ai P, et al. Clin Ther 2010;32(4):766-779,哈特福德醫(yī)院的CFR產(chǎn)生殺菌活性的概率,50個銅綠假單胞菌菌株 DP Nicolau, 個人交流,假單胞菌感染兒科患者的累積有效分數(shù),劑量為mg/kg. 碳青霉烯類藥物殺菌暴露率= 40%；其他-內(nèi)酰胺類50%,Courter JD, et al. Pediatr Blood Cancer 2009;53:379-385.,提高患者的療效，減少耐藥發(fā)生,體外活性： 承認它 知道你當?shù)氐拿舾行詳?shù)據(jù)以及治療靶細菌對常用藥物的MIC 尊重它 因為現(xiàn)有資料支持 “敏感” 能夠提高成功概率的觀點 不要屈服于它 MIC是體

23、外活性的度量，有效性是體內(nèi)活性的度量 充分利用體外活性 給予最大暴露量（藥效學特征） 優(yōu)化體內(nèi)暴露 給藥方案應當使微生物學清除率最大化細菌耐藥最小化,峰濃度 降低 AUC降低分布容積 升高/降低蛋白濃度 升高/降低蛋白結(jié)合升高/降低血液和細胞外液體積 降低/升高半衰期縮短/延長清除率降低/升高,Courtesy of Dr. Philippe Montravers,美羅培南對美國40家醫(yī)院銅綠假單胞菌的MIC分布,Eagye KJ et al, Clin Ther 2009;31(11):2678-2688,哈特福德醫(yī)院：VAP路徑-經(jīng)驗治療,CI = 持續(xù)輸注; CRRT = 持續(xù)腎臟替代治

24、療,Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-77; Kuti 25:152-153,VAP路徑-結(jié)果,AAT = 恰當抗生素治療, LOS = 住院時間 IR = 感染相關, MDR = 多藥耐藥,Nicasio AM, et al. J Crit Care 2010;25:69-77,抗生素耐藥銅綠假單胞菌的治療,9名銅綠假單胞菌感染患者，對按照路徑經(jīng)驗性給予的抗生素不敏感或臨界敏感 全部接受大劑量-內(nèi)酰胺類延長輸注方案+妥布霉素治療 1名患者接受了環(huán)丙沙星聯(lián)合治療，但分離株對氟喹諾酮類藥物高 度耐藥 7 (78%) 名患者存活并出院 僅1名患者的死亡與VAP有關,Nicasio AM, et