(醫(yī)學(xué)課件)利奈唑胺的臨床藥學(xué).ppt

1、利奈唑胺的臨床藥學(xué),1,（一）概述,2,臨床藥效學(xué),不良反應(yīng)（包括相互作用）,臨床藥動學(xué),一、臨床藥學(xué)的主要內(nèi)容,3,二、感染化療的三個研究對象,在感染性疾病的治療中，合理應(yīng)用抗菌藥是個復(fù)雜的問題。它涉及到被感染的機體、抗菌藥和病原體三者間的相互關(guān)系。因此需要臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)和微生物學(xué)等多學(xué)科合作。,4,被感染的機體,機體防御機能,被感染的疾病,體內(nèi)過程(藥物動力學(xué)),不良反應(yīng),病原體,抗菌藥,抗菌治療作用(藥效學(xué)),耐藥性,全面覆蓋革蘭氏陽性球菌,利奈唑胺,無交叉,5,MRSA,VRE,MDRSP,6,利奈唑胺,革蘭氏陽性球菌,7,（二）利奈唑胺的臨床藥效學(xué),8,一、惡唑烷酮類抗菌藥（ox

2、azolidinone）全新的化學(xué)結(jié)構(gòu),惡唑烷酮類合成抗菌藥是繼磺胺和喹諾酮之后，第一個上市的結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥，以其獨特的作用機理，良好的抗菌活性，其抗菌譜全覆蓋了革蘭氏陽性球菌，被認為是解決革蘭陽性菌多藥耐藥的新方向和新希望。,9,二、利奈唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu),惡唑烷酮,5-次甲基乙酰胺,3-氟苯-4-嗎啉,10,目前上市的惡唑烷酮類藥其基本結(jié)構(gòu)是惡唑環(huán)并在5位上具有5-次甲基乙酰胺側(cè)鏈，3位上具有3-氟苯基側(cè)鏈。,11,12,葉酸代謝 甲氧芐氨嘧啶 磺胺藥物,細胞壁,50s核糖體抑制劑 大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素 鏈陽性菌素類 惡唑烷酮類,THFA,DHFA,細胞壁合成 糖肽類 B-內(nèi)酰胺類 磷霉

3、素類,喹諾酮類 DNA拓撲異構(gòu)酶/促旋酶,對氨基苯甲酸,30s核糖體抑制劑 四環(huán)族類(包括替加環(huán)素) 氨基糖苷類,DNA,Ribosomes 核糖體,細胞膜,Neu. Science 1992;257:1064.,三、抗菌藥的作用機制,與敏感細菌50S核糖體亞單位結(jié)合，阻礙細菌的蛋白質(zhì)合成,13,大環(huán)內(nèi)酯類阻止肽基tRNA從受點（A位）向供點（P位）轉(zhuǎn)運，從而阻止轉(zhuǎn)肽和mRNA位移。,四、大環(huán)內(nèi)酯類的作用機理,14,五、正常細菌細胞蛋白質(zhì)合成過程,甲酰甲硫氨酰tRNA,tRNA（轉(zhuǎn)運RNA）是氨基酸的轉(zhuǎn)運工具，具有高度的特異性，每一種特異的tRNA只能轉(zhuǎn)運一種特異的氨基酸。如參與轉(zhuǎn)運起始氨基酸

4、的特異的tRNA，只能轉(zhuǎn)運甲酰甲硫氨酸，其代表符號為fMet- tRNA 。,30S,50S,信使RNA,15,六、利奈唑胺具有全新的作用機理,tRNA（轉(zhuǎn)運RNA）是氨基酸的轉(zhuǎn)運工具，具有高度的特異性，每一種特異的tRNA只能轉(zhuǎn)運一種特異的氨基酸。如參與轉(zhuǎn)運起始氨基酸的特異的tRNA，只能轉(zhuǎn)運甲酰甲硫氨酸，其代表符號為fMet- tRNA 。,16,利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S亞基結(jié)合而阻止70S核糖體復(fù)合物的形成而妨礙蛋白質(zhì)合成的起始階段。因為它早期的作用是其獨特的結(jié)合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段，與其他類別的藥物沒有交叉耐藥性。,17,18,利奈唑胺的作用機理,肽類產(chǎn)

5、物,起始因子,mRNA,30S & mRNA,fMet-tRNA,70S 起始復(fù)合物,延長因子,50S,30S,夫西地酸,林可酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 四環(huán)素 氯霉素 氨基糖苷類 普那霉素,噁唑烷酮類,終止,延伸循環(huán),19,（三）利奈唑胺的臨床藥動學(xué),一、吸收： 口服給藥后，利奈唑胺吸收快速而完全。給藥后約12小時達到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100。所以，利奈唑胺口服或靜脈給藥無需調(diào)整劑量。 利奈唑胺的給藥無須考慮進食的時間。當(dāng)利奈唑胺與高脂食物同時服用時,達峰時間從1.5小時延遲至2.2小時，峰濃度下降約為17。然而總的吸收量, 如AUC0 的值在二種情況下是相似的。,20,100口服生物利

6、用度,用藥后時間(小時),口服375mg(空腹) 靜脈滴注375mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利奈唑胺血漿濃度(mg/L),* 健康人藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)。,21,二、分布： 動物與人的藥代動力學(xué)研究均證明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織。利奈唑胺的血漿蛋白結(jié)合率約為31且有濃度依賴性。健康志愿者在穩(wěn)態(tài)時，利奈唑胺的分布容積平均為4050L。 在研究利奈唑胺多次給藥的I期臨床研究中，對有限例數(shù)的健康受試者的多種體液中的利奈唑胺濃度進行了測定。利奈唑胺在唾液與血漿中的比率

7、為1.2比1；在汗液與血漿中的比率為0.55比1。,22,1、強大的體液和組織穿透性,* 健康人藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)。,23,2、利奈唑胺在肺組織中達穩(wěn)態(tài)時肺上皮液/血清濃度研究結(jié)果,肺上皮液濃度,血清濃度,給藥后時間(小時),平均濃度(ug/mL),24,三、代謝 1、利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產(chǎn)生二個失活的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物，氨基乙氧基乙酸代謝物（A）和羥乙基氨基乙酸代謝物（B）。 2、試驗證明利奈唑胺不能通過人細胞色素酶P450代謝，也不能抑制在人類臨床上有重要意義的細胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。,2

8、5,相代謝,26,II相酶,N-乙酰轉(zhuǎn)移酶,葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶,磺基轉(zhuǎn)移酶,其他,硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶,27,四、排泄：,1、以利奈唑胺原形藥物的形式經(jīng)腎臟消除約30。 2、體內(nèi)代謝約占利奈唑胺總清除率的65。 （1）代謝產(chǎn)物B約40，以及代謝產(chǎn)物A約10隨尿排泄。 （2）代謝產(chǎn)物B約6，代謝產(chǎn)物A約3分別出現(xiàn)在糞中。,28,腎功能不全,1、在各種程度的腎功能不全患者的體內(nèi)，原形藥物利奈唑胺的經(jīng)腎排泄不發(fā)生改變。因此無須對腎功能不全的患者調(diào)整劑量。 2、由于缺乏對二種主要代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積的臨床意義的認識，對腎功能不全患者使用利奈唑胺應(yīng)權(quán)衡用藥與其代謝物蓄積潛在危險間的利弊。,29,

9、3、利奈唑胺及其二種代謝產(chǎn)物都可通過透析清除。沒有有關(guān)腹膜透析影響利奈唑胺藥動力學(xué)特性的資料。 4、利奈唑胺給藥后3小時開始透析，在大約3小時的透析期內(nèi)約30的劑量可清除。因此，利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。,30,（四）利奈唑胺的給藥方案,31,抗菌藥的藥效動力學(xué)分類,（下接后頁）,32,抗菌藥的藥效動力學(xué)分類（續(xù)前表）,33,1、濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標是： C max/MIC810，或AUC/MIC 100125時可或良好療效，亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。 2、時間依賴型抗菌藥主要參數(shù)指標是： TMIC 4050，即血藥濃度達到或超過MIC 的時間達到兩次給藥間期的4050，

10、細菌清除率可達85以上。,34,抗菌藥濃度,大于MIC的時間,MIC,時間,T MIC是血藥濃度維持在MIC以上的時間,利奈唑胺屬于時間依賴性,35,體外抗菌譜*,* 體外抗菌活性與臨床療效之間無必然聯(lián)系,MIC:最低抑菌濃度,36,口服利奈唑胺的TMIC,給藥后時間(小時),利奈唑胺口服600mg q12h,金黃色葡萄球菌MIC90,肺炎鏈球菌MIC90,平均濃度(ug/mL),口服利奈唑胺600mg的藥物濃度曲線,37,（五）適應(yīng)證和用法,一、 耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染，包括并發(fā)的菌血癥。 二、院內(nèi)獲得性肺炎，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎鏈球菌（包

11、括多藥耐藥的菌株MDRSP）引起的。 三、如果已證實或懷疑存在革蘭陰性致病菌，臨床上必須聯(lián)合用藥。,38,四、復(fù)雜性的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，包括不并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）、化膿鏈球菌或無乳鏈球菌引起。未進行利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。如果已證實或懷疑存在革蘭陰性致病菌，臨床上必須進行聯(lián)合用藥。,39,五、非復(fù)雜性的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）或化膿鏈球菌引起。 六、社區(qū)獲得性肺炎包括合并有的菌血癥，由肺炎鏈球菌（包括對多藥耐藥的菌株MDRSP），或由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）所致。,40,對照藥

12、包括頭孢泊肟酯200mg po q12h、頭孢曲松 iv 1g q12h、克拉霉素250mg po q12h、雙氯西林 500mg po q6h、 苯唑西林2g iv q6h和萬古霉素1g iv q12h,（六）安全性和不良反應(yīng) 良好的耐受性,II期和III期臨床試驗中發(fā)生率 2%的不良事件，并與對照藥*比較,41,最常見的治療相關(guān)性不良反應(yīng)包括： 腹瀉 惡心 頭痛 單胺氧化酶抑制劑 可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑 當(dāng)患者給予利奈唑胺和100mg的酪胺時，未見明顯加壓反應(yīng) 建議使用利奈唑胺的患者應(yīng)避免食用酪胺含量高的食物或飲料,良好的安全性,42,（七）警告,1、在使用利奈唑胺的患者中有報道出

13、現(xiàn)骨髓抑制的報道（包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少癥）。在這些已知結(jié)果的病例中，停用利奈唑胺后受影響的血象指標可以上升并回復(fù)到治療前的水平。 2、對使用利奈唑胺的患者應(yīng)每周進行全血細胞計數(shù)的檢查， 尤其是那些用藥超過兩周，或以前有過骨髓抑制病史的， 和合并使用也能誘導(dǎo)發(fā)生骨髓抑制的其他藥物的， 或患慢性感染以前或正在接受其他抗生素治療的患者。對骨髓抑制進展或嚴重抑制的患者應(yīng)考慮停用利奈唑胺治療。,一、骨髓抑制,43,二、偽膜性結(jié)腸炎,1、幾乎所有抗菌藥物包括利奈唑胺，均可引起偽膜性結(jié)腸炎；嚴重程度可為輕度至威脅生命的。因此對于使用任何抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的病人，診斷時考慮到偽膜性結(jié)

14、腸炎是十分重要的。,44,2、使用抗菌藥物治療后可引起結(jié)腸正常菌群的改變，并可能引起梭狀芽胞桿菌的過度生長。研究表明由難辨梭菌產(chǎn)生的毒素是導(dǎo)致“抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎”的主要原因。 3、當(dāng)明確診斷為“偽膜性結(jié)腸炎”時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?。輕度的偽膜性結(jié)腸炎通常停藥即可痊愈。中度至重度患者，應(yīng)考慮給予補液，補充電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，并以臨床上對難辨梭菌有效的抗菌藥物治療。,45,（八）注意事項,一、一般情況 使用利奈唑胺過程中，有乳酸性酸中毒的報道。在報道的病例中，病人反復(fù)出現(xiàn)惡心和嘔吐?；颊咴诮邮芾芜虬窌r，發(fā)生反復(fù)惡心或嘔吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，需要馬上接受醫(yī)學(xué)評價。,46,二、在利奈唑

15、胺治療的患者中，有周圍神經(jīng)和視神經(jīng)發(fā)生病變的報道，基本上那些患者治療的時間超過推薦的28天最長療程。在視神經(jīng)病變進展至視力喪失的病例中，患者治療時間超過了最長的推薦療程。在利奈唑胺治療小于28天的患者中，有出現(xiàn)視力模糊的報道。,47,三、如患者出現(xiàn)視力損害的癥狀時，如：視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損，應(yīng)及時進行眼科檢查。在所有長期（大于等于3個月）使用利奈唑胺的患者和報告有新的視覺癥狀的患者不論其接受利奈唑胺治療時間的長短，應(yīng)當(dāng)進行視覺功能監(jiān)測。如周圍神經(jīng)和視神經(jīng)病變發(fā)生，應(yīng)針對潛在的危險，對利奈唑胺的繼續(xù)使用進行評價。,48,四、在對照臨床研究中，對于使用利奈唑胺制劑超過28天的安

16、全性和有效性沒有進行評價。,49,（九）藥物相互作用,利奈唑胺不經(jīng)細胞色素P450酶代謝，其藥物相互作用與CYP450各種同工酶無關(guān)。利奈唑胺是一種可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑。其藥物相互作用主要是與抑制單胺氧化酶相關(guān)。,50,一、 單胺氧化酶,MAO位于神經(jīng)末梢、肝臟、小腸粘膜及其他器官的線粒體膜上，MAO調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中的去甲腎上腺素及5HT的代謝降解肝臟中的MAO起著重要的防御作用，如使循環(huán)中的單胺類似物失活，或者使酪氨等由消化道吸收而進入門脈的物質(zhì)失活。,51,去甲腎上腺素的合成及代謝,酪氨酸 多巴胺 去甲腎上腺素 3-甲氧-4羥基扁桃酸（VMA）,MAO,單胺氧化酶

17、,MAOI,單胺氧化酶抑制劑,52,二、 單胺氧化酶抑制劑,1、單胺氧化酶抑制劑分為不可逆的（停藥后兩周的時間重新產(chǎn)生新的MAO）和可逆的。 2、利奈唑胺為一可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑。所以，利奈唑胺與腎上腺素能和5-羥色胺能藥物有潛在的相互作用。,53,三、與腎上腺素能藥物相互作用,1、有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的腎上腺素能藥物、血管加壓藥或多巴胺類藥物的加壓作用可逆地增加。如：腎上腺素能藥物：利奈唑胺可逆性地增加偽麻黃堿、苯丙胺的加壓作用，分別約為32和38mmHg，對心率無影響。 2、應(yīng)用腎上腺素能藥物，如多巴胺或麻黃堿的起始劑量應(yīng)減小，并逐步調(diào)整至可起理想藥效的水平。

18、,54,55,四、與 5-羥色胺能類藥物的相互作用,1、在-期臨床研究中，利奈唑胺與5-羥色胺類藥物合用與5-羥色胺綜合征無關(guān)。 2、利奈唑胺關(guān)于5-羥色胺綜合征的自發(fā)性報告，被認為是合用5-羥色胺類藥物有關(guān)，包括抗抑郁藥，如：已有報道的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）。 3、接受利奈唑胺治療的患者如同時給予5-羥色胺類藥物應(yīng)當(dāng)嚴密監(jiān)測5-羥色胺綜合征的癥狀和體征（如：認知功能障礙、高熱、反射亢進和共濟失調(diào)）。如果出現(xiàn)任何癥狀或體征，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮停用兩藥或者其中的一種藥物（利奈唑胺或合用的5-羥色胺類藥物）。,56,重攝取,三環(huán)類,氯丙咪嗪,麥普替林,57,五、與阿片類藥物的相互作用,1、文獻報道，已經(jīng)使用MAO抑制劑的病人再用哌替啶有可能引起嚴重的反應(yīng)。最顯著的是興奮性作用，包括譫妄、體溫過高、頭痛、高或低血壓、僵直