乳腺癌分子分型與個體化輔助化療策略.ppt

1、乳腺癌分子分型與個體化輔助治療策略,蘇州大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤科 陶 敏,主要內容,乳腺癌輔助治療進展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療,主要內容,乳腺癌輔助治療進展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療,乳腺癌輔助治療進展,治療藥物,出現(xiàn)一些新的藥物 （化療、靶向藥物）,治療策略,根據(jù)分子分型選擇治療方案 （個體化),合理選擇藥物,腫瘤治療的基本原則分期治療,T (Tumor),M (Metastasis),N (Node),TNM分期,TNMG分期,G (Gene),同一分期 不同治療,不同分期 不同治療,個體化,Goldhirsch A, et al. J Clin Onco

2、l. 2003 ;21(17):3357-65.,2003年St. Gallen以病理為主的風險評估和治療策略,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2005 ;16(10):1569-83.,2005年St. Gallen以病理為主的風險評估和治療策略, HER2/neu過表達或擴增納入風險評估,2007年St. Gallen對可手術乳腺癌風險評估,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2007年St.

3、 Gallen 風險評估+分子分型：治療策略,2011年 St. Gallen全球專家共識首次應用分子分型,a Ki67的截點“可能變化” b 絕大部分專家團成員同意對于經過其他檢測后仍存在不確定性的內分泌敏感患者，應使用21-基因標記(Oncotype DX)來預測化療的療效，但大部分同意70-基因標記(MammaPrint)對化療的預測價值尚未得到充分地確立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2011 ;22(8):1736-47.,2011年 St. Gal

4、len 共識首次應用分子分型決定治療策略,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2013 ;24(9):2206-23.,2013年 St. Gallen 共識分子分型（加入21和70基因分型） 決定治療策略,乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，其分子特征，細胞組成和臨床結果都有極大的不同,無獲益+副作用,獲益+副作用,獲益+無副作用,無獲益+無副作用,臨床病理分期 相同的患者,傳統(tǒng)乳腺癌治療主要依據(jù)腫瘤病理學類型、臨床分期，具有一定的局限性，不能準確地預測療效 乳腺癌臨床用以預后和預測療效的分類需要不斷發(fā)展和優(yōu)化,Walgren RA,et al.J Clin Oncol

5、. 2005;10;23(29):7342-9.,主要內容,乳腺癌輔助治療進展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療策略,可手術乳腺癌新輔助治療與保乳手術：隨機研究,*僅納入術前化療8周期的研究,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,病理學完全緩解率 (pCR)是生存的替代指標(NSABP-B27),2411例可手術的原發(fā)性乳腺癌患者；主要終點：OS與DFS pCR是OS的顯著性預測因素。 HR=0.33; 95%CI:0.23-0.47; P0.00

6、01,Bear HD, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.,M.D. Anderson 回顧性分析（2302例）：pCR(有無殘留病灶)與治療結果,Mazouni C, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2650-2655.,CALGB 150007/150012研究,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,不

7、同乳腺癌亞型的pCR結果與OS的相關性,ER+/HER2- 的pCR率顯著低于其他亞型,Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.,CALGB 150007/150012研究,Ki67低、中表達患者的pCR率顯著低于高表達患者,Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.,Ki67表達（IHC）,CALGB 150007/150012研究,不同乳腺癌亞型對術前化療的療效有所不同,Rouzier R, et al. Clin C

8、ancer Res 2005; 11(16):5678-5685.,P0.001,基底樣與HER2+亞型乳腺癌對含紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類術前化療較Luminal/正常亞型乳腺癌更為敏感,ER+/PR+/HER2-/Ki67低表達的pCR率低,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,不同亞型的pCR率分析,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,Luminal A,Luminal B,Luminal B,Luminal B,從分子分型與新輔助化療效果關系分析的中得到的啟示,可手術乳腺癌新輔助化療后的pCR是長期生存的有

9、效預測指標。 Luminal A型和正常乳腺型對化療不敏感，pCR率明顯低于其他亞型患者，可能不能從新輔助化療中獲益。 對于Luminal A型患者，pCR對預后的預測價值不大 Ki67高表達患者的pCR率顯著高于Ki67低表達患者， Luminal B型(Ki67高表達)可能從新輔助化療中獲益。 三陰(基底樣)與HER2+亞型乳腺癌新輔助化療pCR率高（尤其對含紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類），能從新輔助化療中獲益。,主要內容,乳腺癌輔助治療進展 分子分型與新輔助化療 分子分型與輔助化療策略,EBCTCG 2011 化療薈萃分析：乳腺癌死亡率meta-analyses of long-term outco

10、me among 100 000 women in 123 randomised trials,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,EBCTCG：Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group,分子分型與個體化輔助化療策略,CAGLB 9344：ACT vs. AC,Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.,化療劑量單位均為mg/m2,CALGB 9344：ER+/HER2-亞組，蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類化療后對DFS無明顯改善,Hayes DF, e

11、t al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：FAC vs. TAC,Martin M, et al. N Engl J Med 2005; 352:2302-2313.,化療劑量單位均為mg/m2,BCIRG 001：ER+/HER2-亞組，TAC與FAC的DFS相似,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,BCIRG 001：ER+/HER2-或Ki67-（ Luminal A)亞組TAC的DFS不優(yōu)于FAC,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-11

12、76.,薈萃分析：淋巴結陽性的ER+/HER2-輔助化療在蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類不改善DFS,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)亞組在蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類后顯著延長DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,分子分型與個體化輔助化療策略,蒽環(huán)類輔助化療的療效與HER2狀態(tài)相關,未經調整的交互檢驗 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 經過調整的交互檢驗 HR=1.96 (1.15-3.36)

13、; P=0.01,Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011.,CALGB 9344：ER+/HER2+ （ Luminal B)亞組，在蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類后DFS有臨界性顯著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)亞組在蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類后顯著延長DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,薈萃分析：ER+/HER2+(Luminal B )在蒽環(huán)類基礎上

14、增加紫杉類DFS可顯著獲益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,分子分型與個體化輔助化療策略,CALGB 9344：ER-/HER2+亞組，在蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類后顯著改善DFS,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER-/HER2+亞組，在蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類后DFS有臨界性顯著性改善,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,薈萃分析：ER-/HER2+在蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類DFS可顯著獲益,Ellis P,

15、et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,HER2+早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療的臨床研究,Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18.,NCCTG 9831：化療序貫曲妥珠單抗較單純化療顯著延長DFS,Perez EA, et al. SABCS 2009.,P應達到預設界值0.001研究才算成功,BCIRG 006：相比AC-T，AC-TH的DFS絕對獲益較TCH更大,Slamon, et al. SABCS 2009.,分子分型與個體化輔助化療策略,CALGB 9344：ER-/HER2-亞組，蒽環(huán)類基礎上聯(lián)

16、合紫杉類化療后DFS有顯著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：TNBC亞組在蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類延長DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,PACS 01：FEC6 vs. FEC3T3,F：500；C：500；E：100；T：100,Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671.,化療劑量單位均為mg/m2,PACS 01(N+)：ER-/PR-亞組，在蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類的DFS更有利,進一步分析顯

17、示，基底樣腫瘤較Luminal型腫瘤從蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的輔助化療方案中獲益更多 (HR=0.65; P=0.009)2,1. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671. 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258.,PACS 04：6FEC vs. 6ED75,Roche H, et al. SABCS 2009.,化療劑量單位均為mg/m2,PACS 04：DFS HER2與ER狀態(tài)的分層分析,Roche H, et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6129

18、-34,薈萃分析：ER-/HER2-蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類DFS可顯著獲益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,FINXX和USO：蒽環(huán)類/紫杉類基礎上增加卡培他濱,AC(4個療程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4個療程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4個療程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4個療程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究終點 無疾病生存（DFS）；乳腺癌首次復發(fā)或死亡 次要研究終點 OS，安全性,

19、N=2610 隨機分組,FinXX研究1,USO 研究2,Heikki Joensuu, et al. J Clin Oncol 2012; 30:11-18. OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,FINXX：TNBC亞組，蒽環(huán)類/紫杉類基礎上增加卡培他濱OS顯著獲益,Lindman H, et al. Presented at SABCS 2010:PD01-02.,USO亞組分析：輔助化療加用希羅達顯著提高三陰性乳腺癌患者OS達38%,三陰性乳腺癌,非三陰性乳腺癌,1,0.4,AC XT更優(yōu),AC T更優(yōu),OS（ITT:計劃內分析）,0.62（

20、0.41, 0.94）,0.72（0.48, 1.10）,780,1831,HR（95%CI）,N,OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,分子分型與個體化輔助化療策略小結,總體而言，輔助化療能改善早期乳腺癌患者生存。 對于HER2+患者，蒽環(huán)類輔助化療較CMF顯著延長RFS，降低復發(fā)風險。 Ki67+、HER2+和TN患者，蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類輔助化療可改善治療結果，延長生存期。 BCIRG 001 10年隨訪分析： HER2+患者化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗，能改善患者生存。 TN患者，在蒽環(huán)類/紫杉類的基礎上增加卡培他濱可能延長生存期。,OS,DFS

21、,NSABP B-14 Tam Benefit Study in N, ER+ Patients(Oncotype DX ,21基因檢測）,Low Risk (RS18),N 171 142,Int Risk (RS 18-30),N 85 69,High Risk (RS31)1,N 99 79,Interaction P = 0.06,Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.,1 The results should not be used to conclude that tamoxifen should not be given to the high

22、-risk group,Proportion without Distant Recurrence,Proportion without Distant Recurrence,Proportion without Distant Recurrence,28% absolute benefit from tam + chemo,Paik et al. J Clin Oncol. 2006.,p = 0.61,p = 0.39,Low RS,p 0.001,Int RS,High RS,Proportion without Distant Recurrence,NSABP B-20 Tam Ben

23、efit Study in N, ER+ Patients(Oncotype DX ,21基因檢測）,2013年 St. Gallen全球專家共識根據(jù)不同的分子亞型推薦不同的治療方法,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,不同分子分型輔助化療藥物的選擇,根據(jù)分子分型判斷預后，選擇個體化治療方案使患者獲益最大，毒性最小,輔助內分泌治療,輔助內分泌化療 +抗HER2治療,輔助化療,抗HER2治療 +輔助化療,Luminal A,HER2（+）,Luminal B,TNBC,病理分期診斷相同的患者,謝謝,NCCN浸潤性乳腺癌臨床實踐指南

24、中國版2011年第一版,中國專家根據(jù)危險度推薦化療方案的原則 建議根據(jù)患者情況和每個研究的背景合理選擇輔助化療方案 淋巴結陰性的激素依賴性患者如果化療可以選擇AC/CE 淋巴結陰性的三陰性患者可以選擇FAC(FEC)或AC-T HER2陽性患者可以選擇AC-TH或TCH HER2陰性腋結陽性(St. Gallen中高危)患者可以選擇AC-T、FEC3-T3、TAC或者劑量密集化療密集AC-密集紫杉醇2周療,pCR的定義,臨床研究中采用了不同的pCR定義 不存在乳腺的浸潤性腫瘤 不存在乳腺的浸潤性腫瘤與腋窩淋巴結 不存在乳腺的浸潤性腫瘤與原位癌細胞以及腋窩淋巴結 不同定義間的一致性很高 每種pC

25、R定義都能找到良好DFS的患者,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,2007 St. Gallen專家團結論,許多患者屬于不確定是否應接受化療的類型，內分泌敏感性高的患者同樣可考慮化療 如果為高危,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2009年 St. Gallen全球專家共識對ER+/HER2-患者化療適應癥的推薦,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009;

26、 20(8):1319-1329.,“腫瘤1cm且無腋窩淋巴結侵犯及其他有增加轉移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能無需輔助全身治療”，然而，如果腫瘤為內分泌敏感型，則應考慮內分泌治療,乳腺癌分期/分類系統(tǒng)歷史回顧 WHO 1981 vs.2003,AJCC 1988 vs. AJCC 2003 1988分期系統(tǒng)中更多的IIa和IIb期患者在2003分期系統(tǒng)中被分入更高期別 高?；颊邚腎I期組中被去除 III期組中預后良好腫瘤患者的比例增加 結果：2003分期系統(tǒng)中IIa/IIIa期患者的分期特異性總生存率高于1988分期系統(tǒng)中期別相同的患者,Woodward WA, et al. J Cl

27、in Oncol 2003; 21:3244-3248.,OS=總生存期；NS=無顯著差異,近年來St. Gallen會議中全球專家對早期乳腺癌輔助治療的理念發(fā)生了重大變革：因人而異,*Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005.,CTNeoBC薈萃分析：pCR定義 30:11-18. OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,BCIRG 001 10年隨訪亞組分析：ER-/HER2+組能從蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類方案獲益,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80.,DFS,OS,HER2 intrinsic subtype is HER2-positive with negative hormone receptors.,BCIRG 001 10年隨訪亞組分析：Luminal B組能從蒽環(huán)類基礎上聯(lián)合紫杉類方案獲益,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80.,DFS,OS,HER2 intrinsic subtype is H