q3-1-2-細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制-20160922b

1、第十九章,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制,The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction,生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細(xì)胞間相互識別和相互作用來實現(xiàn)的。一些細(xì)胞發(fā)出信號，而另一些細(xì)胞則接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過程稱為細(xì)胞通訊（cell communication）。 細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。,第一節(jié),細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述,The General Information of Signal Transduction,改變細(xì)胞內(nèi)的某些

2、代謝過程，或改變生長速度，或改變細(xì)胞遷移或進入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為,細(xì)胞外信號,受體,細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線,一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式,生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號（chemical signaling）。 化學(xué)信號可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。,化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進化的結(jié)果。,單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。 多細(xì)胞生物中的單個細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。,多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系,細(xì)胞與細(xì)胞的直接

3、聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實現(xiàn)信息交流。,激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。,（一）可溶型信號分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞,多細(xì)胞生物中，細(xì)胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)或小分子有機化合物）而發(fā)出信號，這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，從而實現(xiàn)細(xì)胞之間的信息交流。,可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號和水溶性化學(xué)信號兩大類,根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：,作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號，稱為激素； 屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自

4、身，稱為自分泌（autocrine）。 作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。,可溶型信號分子的分類,（二）膜結(jié)合型信號分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號,每個細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識別和相互作用而傳遞信號。 當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號時，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號分子，亦稱為配體，而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子（受體），則通過這種分子間的相互作用而接收信號，并將信號傳入靶細(xì)胞內(nèi)。 這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。,屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B

5、淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。,二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號,受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個別糖脂也具有受體作用 。 能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）。可溶性和膜結(jié)合型信號分子都是常見的配體。,（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體,受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：,細(xì)胞內(nèi)受體 包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 細(xì)胞表面受體 水溶性信號分子和膜結(jié)合型信號分子（如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。,圖

6、19-1 水溶性和脂溶性化學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號,受體識別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號的第一步反應(yīng)。 受體有兩個方面的作用：一是識別外源信號分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。,細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號,有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白，與進入細(xì)胞的信號分子結(jié)合后，可以直接傳遞信號，即直接調(diào)控基因表達(dá)。 另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子（如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號分子），直接激活效應(yīng)分子或通過一定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子。,膜受體識別細(xì)胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號,

7、膜受體識別并結(jié)合細(xì)胞外信號分子，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識別的信號，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號傳遞至效應(yīng)分子，引起細(xì)胞的應(yīng)答。,（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點,配體-受體結(jié)合曲線,三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,細(xì)胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（signal transduction pathway）。 每一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成，不同分子間有序地依次進行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號向下游傳遞

8、。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機制構(gòu)成了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機制。,由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號，可通過一條或多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號，也可通過相同的信號通路進行傳遞。 不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控（cross-talking），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動態(tài)過程，隨著信號的種類和強度而不斷變化。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖,第二節(jié),細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 Intracellular Signal Molecules,細(xì)胞外

9、的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進入細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signal transducer）。 依據(jù)作用特點，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。,受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號的基本方式包括 ：,改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象 改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚 改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布,一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰

10、肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使（second messenger）。,（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點, 在完整細(xì)胞中，其濃度或分布可在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變 該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用 阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng) 作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子,多數(shù)小分子信使的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，從而催化小分子信使的生成，使其濃度在細(xì)胞內(nèi)迅速升高。,上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化,細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶，可迅速

11、將它們清除，使信號迅速終止，細(xì)胞回到初始狀態(tài)，再接受新的信號。 只有當(dāng)其上游分子（酶）持續(xù)被激活，才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。,小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档?小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑，當(dāng)其結(jié)合于下游蛋白分子后，通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活，從而使信號進一步傳遞。,小分子信使激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使,目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。,cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝,1. cAMP和cGMP的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）

12、,2. 磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解,細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。 在脂肪細(xì)胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同時會增加PDE活性，促進cAMP的水解，這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機制。 PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性。,3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性,環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機制：cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。 蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP

13、-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。,cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個亞基

14、內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。,cGMP激活PKG示意圖,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。 一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。,視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道,嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道,（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使,具有第二信使特征的脂類衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LP

15、A） 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）,這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。,磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使,磷脂酰肌醇激酶類，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同，這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。 磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（ PLC）可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成為DAG和IP3。,磷脂酶和磷脂酰肌醇

16、激酶催化第二信使的生成,2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子,DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。 IP3是水溶性分子，可在細(xì)胞內(nèi)擴散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。,IP3的靶分子是鈣離子通道,IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。,（四）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類,1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征,細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）； 細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。,導(dǎo)致胞液游離Ca2+

17、濃度升高的反應(yīng)有兩種：,一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流； 二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。,胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。,2鈣離子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白,鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。,乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等,胞液Ca2+濃度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K） 。,專一功能CaM-K,多功能CaM-K,肌

18、球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮 磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解 延長因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成,Ca2+/CaM-依賴性激酶 I,Ca2+/CaM-依賴性激酶 II,3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子,Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。,（五）NO等小分子也具有信使功能,NO合酶介導(dǎo)NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。,除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證

19、實。,二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號,細(xì)胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。 作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。 一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等； 二是蛋白激酶，作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子,蛋白激酶（protein kinase）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，對下游分子的活性進行調(diào)節(jié)。 蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性，也可能降低其活性，取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進行。 各種蛋白激酶和

20、蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物，它們的催化作用特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確性。,蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān),酶的磷酸化與脫磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,1. 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。,蛋白激酶的分類,2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng),蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系

21、統(tǒng)。 無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。,（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用,細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括 受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG 受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC 受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK 受PIP3調(diào)控的PKB 受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。,1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能,哺乳動物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：,細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，

22、ERK） c-Jun N -末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK,ERK參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 JNK家族是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號進行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。 p38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。,2. MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心環(huán)節(jié),MAPK上游的兩級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAP kinas

23、e kinase）和MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）。 MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。 細(xì)胞受到生長因子或其他因素刺激時，其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化，進而將MAPKKK激活，MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級磷酸化的級聯(lián)激活反應(yīng)。,MAPK的級聯(lián)激活,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化

24、使之活性發(fā)生改變。 MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。 MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。,（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號,蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。 酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無論是生長因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。,三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號,信號

25、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。 這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。,（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號的傳遞,鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。 分別結(jié)合GTP和GDP時，G蛋白處于不同的構(gòu)象。 結(jié)合GTP時處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。 G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結(jié)合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。,G蛋白主要有兩大類：,三聚體G

26、蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白（21kD）,三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號,亞基 （G） 、亞基 (G),具有多個 功能位點 亞基具有GTP酶活性,與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位 亞基結(jié)合部位 GDP/GTP結(jié)合部位 與下游效應(yīng)分子相互作用部位,主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)； 在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。,G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。,2. 低分子量G蛋白是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 Ras是第一個