藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性

1、第八章 藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性,第一節(jié) 概述, 神經(jīng)系統(tǒng)的功能： 1、接受外界環(huán)境刺激，并作出相應(yīng)的反應(yīng)； 2、協(xié)調(diào)機(jī)體的神經(jīng)行為活動(dòng)； 3、調(diào)節(jié)其他器官系統(tǒng)的活動(dòng)。, 神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是許多毒物或藥物的中毒表現(xiàn)之一。,神經(jīng)系統(tǒng)的組成,中樞神經(jīng)系統(tǒng),外周神經(jīng)系統(tǒng),腦,脊髓,腦神經(jīng),脊髓神經(jīng),傳入神經(jīng),傳出神經(jīng),交感神經(jīng),副交感神經(jīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) （支配 骨骼?。?植物神經(jīng)系統(tǒng) （支配平滑肌、心臟、腺體）,靶組織靶器官,神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成,神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元） 神經(jīng)細(xì)胞體 神經(jīng)突起（軸突和樹突）,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 星型膠質(zhì)細(xì)胞 少突膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞 雪旺氏細(xì)胞,靶部位,神經(jīng)元,星型膠質(zhì)細(xì)胞,少突膠質(zhì)細(xì)

2、胞,突觸 神經(jīng)遞質(zhì) 受體 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞,靶分子,神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機(jī)制,神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力,一、神經(jīng)毒性及神經(jīng)毒理學(xué),鉛,飲酒,甲基汞,海洛因,神經(jīng)毒理學(xué)：神經(jīng)科學(xué)和毒理學(xué)的交叉學(xué)科。主要研究外源化合物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質(zhì)性損害、損害類型和特點(diǎn)、損害作用機(jī)制,二、神經(jīng)損害的特點(diǎn),1、受損表現(xiàn)出現(xiàn)早,臨床表現(xiàn)有： 綜合功能紊亂：精神活動(dòng)和行為異常； 傳導(dǎo)功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、 麻痹、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、 異常姿態(tài)、異常動(dòng)作；,2、發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損傷非常敏感；,神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段； 對(duì)發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟

3、以后才表現(xiàn)出來。,3、直接和間接損害,神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快； 重量占體重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15% 神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。,4、基本的生命活性物質(zhì)常是 神經(jīng)毒作用的靶部位,遞質(zhì)的前體、 合成酶、 儲(chǔ)存囊泡、 攝取及釋放遞質(zhì)的相關(guān)因子、 受體、 遞質(zhì)的滅活和降解酶、 遞質(zhì)分解產(chǎn)物,5、神經(jīng)元再生能力差,一般認(rèn)為成人的神經(jīng)元不再進(jìn)行細(xì)胞分裂； 功能的恢復(fù)依賴于受損神經(jīng)分支的再生長和存活細(xì)胞的再連接。,CNS中，受外源性化學(xué)物質(zhì)損害的軸突再生效果很差； 外周神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突的再生也非常緩慢，且再生后功能也不完全。,6、軸突的再生能力

4、,7、長神經(jīng)干的再生需要較長時(shí)間,修復(fù)需要軸漿運(yùn)輸，需要較長時(shí)間，,閾值： 非線性劑量反應(yīng)關(guān)系： 年齡因素的影響：,其他特點(diǎn),三、神經(jīng)毒物（藥物）,影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：,（1）麻醉藥： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因； （2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧； （3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；,（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮； （5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、 丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰； （6）鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、哌替啶； （7）致幻藥： （8）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺

5、素、普乃洛爾 （9）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸、等,天然毒素常見的有： （1）動(dòng)物毒素,眼鏡蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰膽堿受體阻滯劑 銀環(huán)蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰膽堿受體阻滯劑 河豚毒素(tetrodotoxin): 鈉通道阻斷劑 石房蛤毒素(saxitoxin): 鈉通道阻斷劑 蛙毒素(batrachotoxin): 鈉通道阻斷劑,（2）植物毒素: 曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、 木薯、苦杏仁、箭毒；,（3）真蕈毒素： 毒傘、白毒傘、毒蠅傘、,（4）細(xì)菌毒素 肉毒桿菌毒素（botulism toxin）： 抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前

6、膜釋放乙酰膽堿。 破傷風(fēng)毒素（tetanus toxin） ： 阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)。,第二節(jié) 神經(jīng)毒性作用機(jī)制,突觸的傳遞過程 （1）抵達(dá)的動(dòng)作電位引起突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)； （2）遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合； （3）化學(xué)信號(hào)輸入，變成電信號(hào)或調(diào)解其他化學(xué)過程（突觸后過程）。,突觸是神經(jīng)毒作用的靶位點(diǎn)；受損傷后有代償（受體數(shù)目和酶活性），同時(shí)也是神經(jīng)毒作用機(jī)制的一部分,一、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性,腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì),（一）神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變 可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素 的濃度引起中毒。,（二）干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放 利血平：干擾儲(chǔ)存遞

7、質(zhì)耗竭 麻黃堿：促進(jìn)釋放 肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。 破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)。,二、受體與神經(jīng)毒性,中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種： （1）G蛋白介導(dǎo)的受體； （2）離子通道偶連的門控受體； （3）別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體； （4）細(xì)胞內(nèi)甾體受體；,1、直捷通路：受體G蛋白離子通道 乙酰膽堿M受體G蛋白鉀離子通道 GABAB受體G蛋白鉀離子通道 2、G蛋白活化酶第二信使通路： 去甲腎上腺素b受體Gs蛋白cAMP 阿片受體Gi/o蛋白cAMP 受體G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/鈣離子,G蛋白介導(dǎo)的受體,乙酰膽堿M受體G蛋白鉀離子通道,直捷通路：

8、受體G蛋白離子通道,受體G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/鈣離子,G蛋白活化酶第二信使通路,去甲腎上腺素b受體Gs蛋白 cAMP, 煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）： Ach受體； 谷氨酸受體（陽離子） ： AMPA型、 NMDA型、海人藻酸型 GABAA受體（陰離子） : 巴比妥、安定、乙醇、GABA 甘氨酸受體（陰離子） :,離子通道偶連的門控受體,煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）： Ach受體,中樞神經(jīng)的受體和離子通道 及相應(yīng)的傳導(dǎo)機(jī)制,（一）作為受體配基的外源化合物 嗎啡、可待因和阿托品等作為受體配套的外源化合物或藥物與相應(yīng)的受體結(jié)合產(chǎn)生其生物學(xué)作用。 （二）毒物受體 鴉片受體是毒物

9、受體之一。鴉片肽是鴉片受體的內(nèi)源性配基。,（三）與受體間的作用類型。 直接作用：毒性作用的機(jī)制 1、模擬內(nèi)源性配基，起激動(dòng)劑樣作用； 2、結(jié)合但不激活，起阻斷作用； 3、別構(gòu)效應(yīng)：結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。 間接作用：代償作用，也是毒性作用的機(jī)制 1、上調(diào)作用：阻斷或受損，受體數(shù)目增加； 2、下調(diào)作用：長期受刺激，受體數(shù)目減少；,三、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性,（一）鈣與神經(jīng)毒性： 1、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度： 靜息狀態(tài)：10-7mol/L （0.1 mM） 興奮狀態(tài)：10-3mol/L （1 mM）， 差：一萬倍。 Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使， 參與信號(hào)傳導(dǎo)

10、；,2、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加的途徑： 經(jīng)膜鈣離子通道內(nèi)流； 受體激活G蛋白磷脂酶C IP3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣釋放； 3、鈣介導(dǎo)的生物效應(yīng)： Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物激活靶酶生物效應(yīng)。,（二）cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：,受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶（AC）/ 鳥苷酸環(huán)化酶（GC）,cAMP/ cGMP,生物效應(yīng),磷酸二酯酶,甲基黃嘌呤、咖啡因、 茶堿,降解,PKA/ PKG,四、神經(jīng)交質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用,（一）保護(hù)作用： 星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)調(diào) 節(jié)谷氨酸水平緩解谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì) 胞的損害。 星狀膠質(zhì)細(xì)胞樹突對(duì)谷氨酸NMDA 受體的物理遮蓋作用。,（二）損傷促進(jìn)作用： 星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸-

11、谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質(zhì)的微型儲(chǔ)備庫。病理?xiàng)l件下有協(xié)同破壞作用。,星狀膠質(zhì)細(xì)胞腫脹,腦創(chuàng)傷、 缺氧、 高碳酸血癥、 肝性腦病、,細(xì)胞外液谷氨酸增高,（三）作為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶：,神經(jīng)系統(tǒng),免疫系統(tǒng),內(nèi)分泌系統(tǒng),三大調(diào)節(jié)系統(tǒng),星形膠質(zhì)細(xì)胞,(1)分泌IL-1, 活化T細(xì)胞； (2)是抗原呈遞細(xì)胞； (3)分泌干擾素。,第八章 藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用 一、論述題 試述神經(jīng)毒性損傷的特點(diǎn)。 2試述神經(jīng)毒性作用的機(jī)制。 3試述影響神經(jīng)毒性作用的因素。 4舉例說明藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)和機(jī)制。,二、簡述題 簡述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性 及作用機(jī)制: 1. 可卡因； 2利血平；

12、3嗎啡； 4異煙肼； 5氨基苷類抗生素； 6肉毒毒素；,第三節(jié) 影響神經(jīng)毒性作用的因素,一、藥物的分子構(gòu)型和理化性質(zhì)的影響,中樞膽堿酯酶抑制作用,有,無,無,多巴胺：正常神經(jīng)介質(zhì)， 6-羥基多巴胺：腎上腺素能末梢受損； 5-羥色胺：正常神經(jīng)介質(zhì)， 5，6-羥色胺：使5- 羥色胺能神經(jīng)變性。,左旋莨菪堿：強(qiáng)， 右旋莨菪堿：弱。 阿托品和東莨菪堿：進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 甲基硝酸阿托品和溴化甲基東莨菪堿：不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,二、生物因素的影響,1、解剖理由：神經(jīng)毒性的強(qiáng)弱： 人猴、狗、貓 兔、大鼠、小鼠,人腦：2.5%; 猴腦：1%。,2、生化理由： 混合功能氧化酶與環(huán)己巴比妥,3、種屬差異：,4

13、、種族和民族差異： 異煙肼與乙?；x 快型：黃種人；肝損害 慢型：歐美白人；神經(jīng)炎,5、年齡的影響： 胚胎期：脊柱裂、無腦兒； 胎兒期：甲基重氮甲烷 小腦畸形 乙基亞硝基尿素 大腦皮層變薄 圍產(chǎn)期：異常樹突分支、髓鞘形成障礙,第四節(jié) 藥物引起神經(jīng)損害及其機(jī)制,一、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害的類型 1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)； 2、損害程度：可擬的功能性改變、炎癥性、 退行性病變； 3、癥狀：精神反應(yīng)、 錐體外系反應(yīng)（抗精神病藥）、 精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、 停藥反應(yīng)（巴比妥類、咖啡因）。,二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害的 臨床表現(xiàn)及機(jī)制,（一）腦損害,直接作用,變態(tài)

14、反應(yīng),炎性反應(yīng),彌散性出血,脫髓鞘性病變,疫苗和 抗毒血清,腦炎,頭痛、意識(shí)障礙、失明,死亡率高,狂犬疫苗、 牛痘疫苗、 百日咳菌苗、 破傷風(fēng)抗毒素、 白喉抗毒素 蛇毒血清,腦室或鞘內(nèi) 青霉素注射,意識(shí)障礙、 肌陣攣、抽搐,萘啶酸,腦損害,腦損害,意識(shí)模糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、,苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因,癲癇發(fā)作,興奮遞質(zhì)增多/抑制遞質(zhì)減少,興奮與抑制失衡,腦血管損傷,良性顱內(nèi)壓增高,四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、 腎上腺皮質(zhì)激素,顱內(nèi)出血,肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶,硝酸甘油,腦梗塞,雌激素,顱內(nèi)動(dòng)脈、靜脈、靜脈竇血栓,（二）小腦綜合征

15、,藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、 呋喃坦丁、安眠酮。 臨床表現(xiàn)：肌張力增強(qiáng)或降低，姿態(tài)異常， 供濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚，,（三）顱神經(jīng)損害,顱神經(jīng)損害,神經(jīng)損害,耳毒性,錐體外系綜合征,氨基糖苷類 鏈霉素 慶大霉素 卡那霉素 阿米卡星 依替米星 萘替米星,利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁,耳毒性： 前庭毒性、耳蝸毒性,錐體外系綜合征,三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜,氯丙嗪、乙酰奮乃靜,硫利達(dá)嗪,丁酰苯類、 三環(huán)類,強(qiáng),中,弱,弱,文狀體 功能障礙,肌張力增高、 表情少、 步態(tài)異常、 靜止性震顫、語言障礙,（四）錐體外系綜合征,（五）脊髓損害,脊髓損害,脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經(jīng)根炎、下肢

16、遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞、蛛網(wǎng)膜炎、永久性脊髓炎,脊髓損傷,橫貫性脊髓炎,大劑量造影劑,急性上行性麻痹,狂犬疫苗,破傷風(fēng)疫苗,胸腰段脊髓炎,鞘內(nèi)注射青霉素,永久性脊髓損傷,鞘內(nèi)注射皮質(zhì)激素,蛛網(wǎng)膜炎,（六）神經(jīng)肌肉損害,神經(jīng)肌肉綜合征,氨基苷類、 新霉素、 多粘菌素B和E、,肌肉神經(jīng)退行性變,突觸前膜 鈣通道阻斷,氯喹,肌肉生化 功能變化,神經(jīng)肌肉損害,（七）周圍神經(jīng)損傷,藥物及毒物： 異煙肼、長春新堿、秋水仙堿。 臨床表現(xiàn)： 感覺過敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感） 感覺遲鈍（對(duì)溫、冷、觸、痛反應(yīng)遲鈍或消失）,（八）精神癥狀,異煙肼,與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶

17、,氨基酸代謝障礙,中樞抑制性遞質(zhì)g-氨基丁酸減少,興奮、失眠、驚厥等、健忘癥,周圍神經(jīng)損傷,利血平,消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì) 去甲腎上腺素和多巴胺,抑郁,糖皮質(zhì)激素,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,欣快、失眠、激動(dòng)、精神錯(cuò)亂,第五節(jié) 神經(jīng)毒性作用的研究方法,神經(jīng)毒理學(xué)研究人類疾病中神經(jīng)系統(tǒng)的毒性損害，同時(shí)毒物和毒素也是神經(jīng)科學(xué)研究中的無價(jià)工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滯劑，河豚毒素是鈉離子通道的選擇性阻斷劑） 現(xiàn)代研究方法：形態(tài)學(xué)，生理學(xué)，電生理學(xué)，生物化學(xué)，分子生物學(xué)及腦成像等。,一 、研究對(duì)象,（一 ）整體和全腦 整體實(shí)驗(yàn)：體內(nèi)試驗(yàn) 離體實(shí)驗(yàn)：體外試驗(yàn) 互為補(bǔ)充，相輔相成，以獲得正確的結(jié)論。,（二）腦組

18、織培養(yǎng),離體腦片,培養(yǎng)基中保溫培育,代謝方面實(shí)驗(yàn) （藥物的攝取和代謝）,生物電方面實(shí)驗(yàn) （膜電位，動(dòng)作電位）,（三）腦分區(qū),（四）細(xì)胞和亞細(xì)胞組織的分離,神經(jīng)元,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,分離獲得,細(xì)胞水平的研究，毒物是否干擾代謝,細(xì)胞脂質(zhì)和蛋白成分的分離,（五）生物大分子的分離,分離獲得,DNA,研究上述分子的含量、結(jié)構(gòu)、功能的變化,脂質(zhì),糖脂,糖蛋白,酶,探討外源化合物神經(jīng)毒性作用的機(jī)制,（一）建立模擬人體神經(jīng)系統(tǒng)病變的動(dòng)物模型,二、研究的方法,驚厥模型,電刺激/ 士的寧,制造,MPTP,一甲基四苯基四氫吡啶,制造,震顫麻痹,（破壞多巴胺能神經(jīng)元）,毒扁豆堿,制造,震顫麻痹,（增加腦內(nèi)的Ach）,動(dòng)物 震顫麻痹,毒扁豆堿,檳榔堿,匹魯卡品,腦內(nèi)Ach增強(qiáng) （尾核）,煙堿,腦內(nèi)DA減少 （黑質(zhì)和紋狀體）,DA能神經(jīng)元,破壞,Ach和DA平衡的失調(diào)是震顫麻痹的原因,MPTP,一甲基四苯基四氫吡啶,（二）形態(tài)學(xué)方法,觀察病理形態(tài)和組織化學(xué)改變,肉 眼,光 鏡,電 鏡,組織化學(xué),明確神經(jīng)毒性作用的部位和機(jī)制,（三）電生理學(xué)方法,腦電圖,誘發(fā)電位,肌電圖,電生理,明確神經(jīng)毒性作用的病理生理變化,膜片鉗,明確作用機(jī)制,動(dòng)作電位,膜片鉗,（四）