小容量注射劑#優(yōu)選材料

1、1 最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)流程與環(huán)境要求圖飲用水原料安瓿離子交換理 瓶配 制純化水過濾檢驗合格粗 濾粗 洗過濾精 洗多效蒸餾精 濾注射用水干燥滅菌灌 裝冷 卻封 口印 字燈 檢滅菌、檢漏全項檢驗合格合格成品出廠入庫待驗包裝紙盒紙箱 10000級區(qū)域100000級區(qū)域 2.小容量注射劑驗證檢查要點小容量注射劑指將配制好藥淮灌入小于50ml安瓿內(nèi)的注射劑。根據(jù)藥品新版GMP原則要求，結(jié)合注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出小容量注射劑GMP檢查要點，旨在督查藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證體系和實際運行狀態(tài)。檢查組須對如下內(nèi)容按照藥品GMP要求，逐一核實。1、 機(jī)構(gòu)與人員a) 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)

2、責(zé)人、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人均應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，并履行其職責(zé)。b) 企業(yè)負(fù)責(zé)人和各級管理人員應(yīng)定期接受藥品管理法律法規(guī)培訓(xùn)。c) 質(zhì)量檢驗、生產(chǎn)、維修保養(yǎng)、清潔人員應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)和考核，并具有實際操作技能。2、 廠房設(shè)施的管理要點及檢查重點a) 潔凈區(qū)：我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對最終滅菌的無菌藥品生產(chǎn)廠房潔凈度級別的要求是：濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配應(yīng)在100000級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；稀配、濾過、灌封、直接接觸藥品的包裝材料的最終處理等操作應(yīng)在10000級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；物料、中間品應(yīng)經(jīng)過物流緩沖間或傳遞柜進(jìn)、

3、出潔凈區(qū)。稱量配料間如產(chǎn)塵應(yīng)與潔凈走廊呈相對負(fù)壓，必要時設(shè)捕塵設(shè)施。中國藥典規(guī)定： 微生物限度檢查、無菌檢查應(yīng)在100級或10000級背景下的局部100級區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并與生產(chǎn)區(qū)分開。 微生物限度檢查與無菌檢查用的實驗室和空氣凈化系統(tǒng)最好彼此分開，以盡可能減少對無菌檢查的干擾。b) 空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)能確保潔凈區(qū)的潔凈度級別、溫濕度、壓差等符合生產(chǎn)工藝要求并經(jīng)過驗證。初效、中效過濾器應(yīng)明確清洗/更換周期，高效過濾器應(yīng)定期檢測其完整性，如有泄漏或阻塞應(yīng)及時更換。空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)每天24小時運行，停用后再次運行應(yīng)進(jìn)行清潔、消毒并經(jīng)過再驗證，符合要求的方可開始生產(chǎn)。c) 與產(chǎn)品直接接觸的壓縮空氣、氮氣、二氧化

4、碳等輔助設(shè)施 這些氣體因與產(chǎn)品直接接觸，不得對產(chǎn)品帶來污染。應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行驗證。PQ測試項目包括潔凈度級別、含水量、含油量等。d) 注射用水(WFI)系統(tǒng)以純化水為原水，經(jīng)多效蒸餾制得。制水系統(tǒng)應(yīng)能提供足夠量的符合質(zhì)量要求的注射用水。注射用水制備和分配系統(tǒng)材質(zhì)應(yīng)無毒、耐腐蝕，設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角和盲管；儲罐應(yīng)密閉，并安裝有經(jīng)完整性檢查合格的無菌級別的疏水性過濾器，設(shè)有保溫裝置； 管道通過卡箍連接，有一定的傾斜度，最地位出水，閥門用隔膜閥而不是球閥；注射用水的儲存應(yīng)采用80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)，應(yīng)有溫度控制和指示裝置；設(shè)有必要的取樣口包括注射用水儲罐的入水口、總出水口和總回水口，

5、并便于取樣； 儲罐、增壓泵、管道可以排空便于清潔、消毒或滅菌。e) 純蒸汽系統(tǒng) 純蒸汽通常用于與產(chǎn)品接觸物品的滅菌及產(chǎn)品的最終滅菌，質(zhì)量應(yīng)符合要求，純蒸汽系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗證并定期監(jiān)測。f) 實驗動物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，實驗動物應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。3、 設(shè)備a) 配制系統(tǒng)稱量用秤的精度應(yīng)符合物料的稱量要求，并定期校驗，貼有合格標(biāo)志。配制罐體積應(yīng)與生產(chǎn)批量相匹配，材質(zhì)應(yīng)符合要求，禁用鐵類容器或露鐵搪瓷桶，配有攪拌、降溫等裝置，可定容。配制罐宜自帶稱量系統(tǒng)或液位電極、或液位標(biāo)尺，如采用玻璃液位管應(yīng)能拆卸，以便清洗。因配制需要在低于30、 CO2飽和的注射用水溶解原輔料，應(yīng)有有效的控溫裝置，CO2輸送

6、管道終端應(yīng)連有0.45 m或精度更高的疏水性過濾器。配有粗濾所需要的0.45m 過濾器。配有終端過濾所需要的2個0.22m過濾器及過濾器完整性測試設(shè)備。過濾器的安裝應(yīng)符合工藝要求，一個0.22m的過濾器應(yīng)可能接近灌封機(jī)（歐盟無菌藥品附錄要求），與產(chǎn)品直接接觸的過濾器材質(zhì)應(yīng)不得吸附藥液組分和釋放異物（應(yīng)有驗證數(shù)據(jù)支持）。反復(fù)使用的過濾芯應(yīng)滅菌干燥后保存，并規(guī)定有滅菌有效期和使用次數(shù)。配制系統(tǒng)宜采用密閉系統(tǒng)，并配有自動清洗、消毒或滅菌裝置。管道通過卡箍連接，使用結(jié)束應(yīng)能排空。b) 洗、烘、灌封聯(lián)動線洗瓶機(jī)：應(yīng)安裝在100000級潔凈區(qū)。洗安瓿能力應(yīng)能滿足工藝需要，洗凈后安瓿的清潔度符合要求。 隧道

7、烘箱：應(yīng)安裝在100000級潔凈區(qū)，分為預(yù)熱、高溫、冷卻三個部分，應(yīng)有溫度記錄裝置，應(yīng)有傳送速度顯示儀，溫度控制儀與溫度記錄裝置應(yīng)分開。傳送帶不得穿越十萬級與萬級區(qū)域，應(yīng)分段。定期檢測隧道烘箱內(nèi)潔凈度和風(fēng)速，如：塵埃粒子、沉降菌等數(shù)據(jù)。高效過濾器應(yīng)定期或根據(jù)兩端壓差的變化情況進(jìn)行更換，更換后應(yīng)進(jìn)行檢漏試驗。灌封系統(tǒng)：應(yīng)安裝在10000級潔凈區(qū)，能有效控制裝量，灌裝過程中藥液無濺壁現(xiàn)象，安瓿封口完好。灌裝頭、灌裝管道等灌裝器具應(yīng)按規(guī)定的程序清潔、消毒或滅菌?？刂婆c顯示關(guān)鍵參數(shù)的儀表如：溫度，傳送速度應(yīng)經(jīng)過定期校驗，并貼有合格校驗標(biāo)簽。c) 滅菌設(shè)備用高壓滅菌釜對產(chǎn)品進(jìn)行濕熱滅菌的方法包括冷空氣重

8、力置換法、預(yù)真空法、脈沖真空法、蒸汽-空氣和蒸汽-水-空氣滅菌法、過熱水浸沒滅菌法。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的滅菌設(shè)備，能滿足產(chǎn)品的最終滅菌和生產(chǎn)用器具的滅菌要求。滅菌設(shè)備應(yīng)具滅菌溫度、時間自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。儀表經(jīng)過校驗，并貼有校驗合格標(biāo)志。直接與產(chǎn)品接觸的器具和產(chǎn)品的滅菌應(yīng)用純蒸汽。檢漏用色水宜經(jīng)過滅菌處理。d) 文件每臺主要設(shè)備都應(yīng)建立設(shè)備使用標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）、清潔、消毒或滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作程序、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序、使用記錄和設(shè)備檔案。4、 物料的管理要點及檢查重點a) 物料的采購應(yīng)由具有產(chǎn)品專業(yè)知識的人員負(fù)責(zé)，從企業(yè)質(zhì)量審計合格的供應(yīng)商處采購。內(nèi)包裝材料為

9、低硼硅玻璃安瓿，應(yīng)符合國家藥用包裝容器（材料）標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號：國家藥用包裝容器（材料）標(biāo)準(zhǔn)（試行）YBB00332002。b) 原輔料的檢驗、貯存及分發(fā)物料應(yīng)保存于企業(yè)規(guī)定的適宜的環(huán)境中并有明確的標(biāo)識，質(zhì)控部門應(yīng)按批取樣、檢驗、簽發(fā)。取樣應(yīng)具有代表性，樣品應(yīng)按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗。原輔料應(yīng)經(jīng)質(zhì)量部門簽發(fā)后在有效期內(nèi)使用。不合格的原輔料不得用于生產(chǎn)。c) 包裝材料 低硼硅玻璃安瓿經(jīng)檢驗合格后方可投入使用。藥品標(biāo)簽和說明書應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。d) 不合格品 不合格物料、產(chǎn)品應(yīng)專區(qū)存放，應(yīng)有易于識

10、別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時處理，并有記錄。對不合格產(chǎn)品應(yīng)查明原因并采取必要的糾正措施。e) 退回產(chǎn)品、收回產(chǎn)品應(yīng)按相關(guān)程序處理并作適當(dāng)記錄。5、 驗證的管理要點及檢查重點a) HVAC系統(tǒng)及潔凈室的驗證新車間應(yīng)進(jìn)行前驗證，包括IQ、OQ和PQ，車間運行一定時間或停止運行后再次使用前應(yīng)進(jìn)行再驗證。驗證測試項目應(yīng)重點檢查潔凈度級別（塵埃粒子、微生物）、高效過濾器完整性（DOP）、壓差、溫、濕度（應(yīng)能滿足生產(chǎn)工藝要求）、局部100級區(qū)的氣流流型、潔凈室的清潔及消毒措施等。b) 壓縮空氣、氮氣、二氧化碳等輔助系統(tǒng)的驗證 新系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運行一定時間后應(yīng)進(jìn)行再驗證。氣體

11、儲存及分配系統(tǒng)材質(zhì)應(yīng)無毒，并設(shè)終端過濾器。驗證測試項目應(yīng)包括潔凈度級別（塵埃粒子、微生物）、含水量、含油量等。c) 注射用水系統(tǒng)的驗證 新的注射用水系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗證，包括IQ、OQ和PQ。 注射用水儲罐和分配系統(tǒng)選用材質(zhì)應(yīng)無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免了死角、盲管，儲罐應(yīng)安裝有疏水性過濾器，儲罐和管道應(yīng)能排空，注射用水及分配系統(tǒng)的保溫效果應(yīng)能達(dá)到設(shè)計要求（80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)）。 注射用水質(zhì)量應(yīng)不低于中國藥典（2005年版）注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，驗證測試時間應(yīng)不少于3周，并應(yīng)監(jiān)測季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。 企業(yè)應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果規(guī)定注射用水系統(tǒng)的清洗、滅菌周期。企業(yè)應(yīng)制定注射用

12、水系統(tǒng)監(jiān)測計劃， 包括對微生物、內(nèi)毒素、理化指標(biāo)，并按計劃對水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測并有完整記錄，鼓勵企業(yè)做趨勢分析、年度回顧。d) 洗、烘、灌封聯(lián)動機(jī)組的驗證 新系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運行一定時間后應(yīng)進(jìn)行再驗證。洗瓶機(jī)清洗安瓿后的潔凈程度（清洗后往安瓿中加入注射用水，振搖后檢查澄明度和不溶性顆粒）。隧道烘箱高效過濾器的完整性和隧道烘箱內(nèi)潔凈度級別、隧道烘箱空載熱分布、負(fù)載熱穿透試驗以及微生物挑戰(zhàn)試驗。灌裝機(jī)裝量準(zhǔn)確性、灌裝后安瓿熔封效果等。 e) 濕熱滅菌工藝的驗證中國藥典（2005年版）要求，對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用過度殺滅法，其無菌保證水平（SAL）應(yīng)10-12，熱穩(wěn)定較差產(chǎn)品的

13、標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0一般不低于8分鐘，此情況下，應(yīng)在生產(chǎn)全過程中，對產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采取各種措施降低微生物污染水平，確保被滅菌產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。在注射液生產(chǎn)中，產(chǎn)品的最終滅菌和與產(chǎn)品直接接觸的器具如過濾器的滅菌等采用濕熱滅菌。該產(chǎn)品最終滅菌的工藝參數(shù)為121C 20分鐘。進(jìn)行滅菌驗證時，被滅菌物品的數(shù)量和裝載方式、滅菌溫度和時間或F0必須在驗證方案中明確規(guī)定，至少進(jìn)行3次空載熱分布試驗，每種裝載方式都至少進(jìn)行3次負(fù)載熱穿透試驗，并選用合適的生物指示劑?？蛰d熱分布試驗和負(fù)載熱穿透試驗至少用12個熱電偶，應(yīng)有熱電偶分布示意圖，熱電偶在每次使用前后均應(yīng)進(jìn)行校正。121C蒸汽滅菌通常選用

14、中嗜熱脂肪芽孢桿菌作為生物指示劑。驗證過程中應(yīng)考慮滅菌參數(shù)的上限和下限，保證滅菌效果和產(chǎn)品質(zhì)量。f) 工藝驗證 工藝驗證應(yīng)在潔凈室系統(tǒng)、壓縮空氣及氮氣系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、熱力滅菌系統(tǒng)、檢測方法等驗證合格且人員經(jīng)相關(guān)培訓(xùn)考核合格后進(jìn)行。 應(yīng)連續(xù)3批產(chǎn)品驗證合格。驗證的批量應(yīng)與工藝規(guī)程規(guī)定的相同，關(guān)鍵工藝控制參數(shù)如配制工序中的pH值、溫度、攪拌時間、隧道烘箱滅菌溫度及安瓿輸送帶速度、灌裝工序中的裝量、最終滅菌的溫度及時間等是應(yīng)在工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內(nèi)。 采集的用于檢驗的樣品應(yīng)足夠，能反映整批產(chǎn)品的質(zhì)量。如檢查安瓿是否清洗干凈時，應(yīng)在清洗安瓿的前、中、后期取樣對安瓿的潔凈度進(jìn)行檢查；檢查裝量時，應(yīng)在

15、灌裝的前、中、后期采集了足夠的樣品并分別進(jìn)行檢驗；成品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別作無菌試驗等。工藝驗證應(yīng)包括最差條件，如從配制到灌裝或滅菌的時間間隔要求、灌裝期間進(jìn)入灌裝間人員的數(shù)量、設(shè)備出現(xiàn)故障時進(jìn)行必要的檢修等。灌裝期間應(yīng)對灌裝間進(jìn)行微生物監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)作為產(chǎn)品放行審核的一部分。變更控制和偏差管理應(yīng)符合規(guī)定，對出現(xiàn)的偏差應(yīng)進(jìn)行了調(diào)查和記錄等。g) 清潔驗證 不同產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)備，或產(chǎn)品不穩(wěn)定生成了降解產(chǎn)物，或清潔過程引入了外來物質(zhì)如清潔劑等，應(yīng)進(jìn)行清潔驗證。清潔驗證是對某一具體的清潔程序進(jìn)行驗證。 重點檢查清潔程序的可操作性、清潔過程中是否引入了外來物質(zhì)、允許殘留量計算的依據(jù)、化學(xué)殘留量檢測

16、方法的靈敏度、是否考慮了所有共用設(shè)備、管道中的殘留等。 清潔驗證判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括目測、漂洗液取樣檢驗和棉簽擦拭取樣檢驗。棉簽擦拭取樣檢驗應(yīng)做回收率試驗作為取樣、檢測方法的依據(jù)。 清潔驗證通常與工藝驗證同時進(jìn)行，并應(yīng)包括最差條件如產(chǎn)品批量、生產(chǎn)完成后到清潔的時間間隔、清潔液用量等。h) 檢驗方法驗證采用藥典未收載的檢驗方法時，應(yīng)進(jìn)行檢驗方法驗證。檢驗方法驗證內(nèi)容應(yīng)包括準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性等。微生物限度檢查和無菌試驗方法的驗證過程和內(nèi)容應(yīng)符合中國藥典的指導(dǎo)原則。i) 驗證文件驗證文件應(yīng)包括驗證主計劃、驗證方案、SOP、驗證報告。驗證計劃應(yīng)明確驗證項目、驗證順序、

17、組織機(jī)構(gòu)職責(zé)等，驗證方案應(yīng)包括驗證目的、范圍、職責(zé)、方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)文件、變更控制及再驗證等，SOP應(yīng)具體，具有可操作性，驗證報告應(yīng)匯總驗證全過程、結(jié)果、結(jié)論及建議等。6、 生產(chǎn)管理a) 配制及粗濾過程原料含量換算及稱量過程應(yīng)有記錄并有第二人復(fù)核。配制工藝參數(shù)如溶液的溫度、通入CO2的時間、攪拌速度及時間等應(yīng)在驗證過的工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內(nèi)，如有偏差應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查。配制好的藥液質(zhì)量如PH值、含量等應(yīng)符合要求。不合格的中間產(chǎn)品不得進(jìn)入下一道工序。配制完成后，按要求用0.45m折疊式過濾芯對藥液進(jìn)行了過濾。設(shè)備清潔、消毒或滅菌應(yīng)按規(guī)定的程序進(jìn)行，并有錄。清潔后的設(shè)備宜干燥保存，不應(yīng)有積水。

18、物料、中間品、設(shè)備應(yīng)有明確的狀態(tài)標(biāo)識。如配制的藥液應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品名稱、批號、批量、工序名稱（待粗濾或已粗濾）、日期/時間、操作人員等。b) 精濾及灌封過程安瓿經(jīng)洗瓶機(jī)清洗，潔凈度符合要求。隧道烘箱運轉(zhuǎn)正常，滅菌/去熱原溫度、傳送帶傳送速度等參數(shù)控制在驗證的范圍內(nèi)，應(yīng)有滅菌/去熱原應(yīng)有自動監(jiān)測記錄。安瓿滅菌后在規(guī)定的時間范圍內(nèi)使用。應(yīng)按程序?qū)Υ譃V后的藥液用0.22m過濾芯進(jìn)行了精濾。精濾前、后應(yīng)對過濾器進(jìn)行完整性試驗并合格。應(yīng)按規(guī)定程序進(jìn)行灌封。正式灌裝前應(yīng)檢查裝量、安瓿高度、殘氧率以及灌封出的藥液澄明度。灌裝過程中應(yīng)按規(guī)定定期取樣檢查裝量、外觀。從配液開始到灌封開始的時間間隔不應(yīng)超過6小時。灌裝過

19、程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成。操作人員應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行灌裝操作，操作應(yīng)熟練符合規(guī)范。應(yīng)按規(guī)定程序及時清場并有記錄。潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑宜臨用新配，并輪換使用消毒劑以避免產(chǎn)生耐藥菌株。c) 產(chǎn)品滅菌配藥操作從溶解開始到滅菌結(jié)束需控制在24小時內(nèi)完成，藥液從灌裝封到滅菌結(jié)束應(yīng)控制在4小時完成。滅菌溫度應(yīng)為121，保溫時間應(yīng)為20分鐘。產(chǎn)品滅菌的批量與裝載方式應(yīng)與驗證時一致。現(xiàn)場核對產(chǎn)品滅菌釜滅菌參數(shù)的設(shè)定與相應(yīng)的文件規(guī)定是否一致。應(yīng)有滅菌柜自動監(jiān)測記錄。滅菌結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行檢漏并有記錄。d) 目檢及包裝目檢人員的視力應(yīng)符合要求并按文件規(guī)定對產(chǎn)品進(jìn)行目檢。標(biāo)簽及其上面打印的批號、生產(chǎn)日期、有效期應(yīng)有人員核對并有記

20、錄。e) 文件 生產(chǎn)工藝應(yīng)與注冊批準(zhǔn)工藝一致。工藝規(guī)程應(yīng)完整包括：品名、劑型、處方和確定的批量、生產(chǎn)工藝的操作要求、物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項、物料平衡的計算方法、成品容器、包裝材料的要求。批生產(chǎn)記錄應(yīng)能反映生產(chǎn)的全過程，特別是關(guān)鍵的數(shù)據(jù)及參數(shù)不得遺漏。記錄應(yīng)真實、準(zhǔn)確、完整、及時，修改數(shù)據(jù)應(yīng)保留原始數(shù)據(jù)仍可辨認(rèn)。批記錄審核應(yīng)包括物料的批號及用量、關(guān)鍵的工藝參數(shù)如產(chǎn)品滅菌的溫度、時間及自動監(jiān)測記錄、產(chǎn)品精濾用濾芯的規(guī)格及完整性測試記錄、從配制到灌裝、灌裝過程以及從灌裝到滅菌的時間間隔、物料平衡計算及記錄、偏差調(diào)查及處理記錄等。 7、 質(zhì)量管理a) 質(zhì)量管理部門根據(jù)需

21、要設(shè)置的實驗室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物限度檢定應(yīng)分室進(jìn)行。b) 應(yīng)有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備以及足夠數(shù)量的經(jīng)過培訓(xùn)、考核合格的質(zhì)量管理和檢驗人員。c) 企業(yè)應(yīng)有經(jīng)過批準(zhǔn)的書面的物料、中間品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程。d) 用于配料的物料應(yīng)經(jīng)檢驗合格，配料用的注射用水使用點，在配料進(jìn)行前應(yīng)取樣作內(nèi)毒素檢查。e) 應(yīng)按文件規(guī)定及時完成中間產(chǎn)品取樣檢測，如粗濾前應(yīng)對配制的藥液取樣進(jìn)行pH 與含量等，不合格中間品不得進(jìn)入下一道工序。如采用特殊處理方式，如某些產(chǎn)品因中間品檢驗需要較長時間，未等檢驗結(jié)果就進(jìn)入下一道工序，應(yīng)有相應(yīng)文件規(guī)定，并經(jīng)過驗證。f) 無菌產(chǎn)品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別做無菌試驗，應(yīng)包括滅菌釜內(nèi)冷點取樣，取樣數(shù)量與檢驗用量應(yīng)符合中國藥典要求。g) 無菌檢驗供試品處理方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗證。檢驗用培養(yǎng)基至少應(yīng)按干粉批號每批進(jìn)行靈敏度試驗，試驗用檢定菌品種應(yīng)符合中國藥典要求。h) 無菌試驗結(jié)果判斷：陽性對照管培養(yǎng)4872小時應(yīng)生長良好，陰性對照不得有菌生長。若供試品管中任何一管顯渾濁并確認(rèn)有菌生長，判供試品不符合規(guī)定，除非能充分證明試驗結(jié)果無效（參照中國藥典2005年版第二部，附錄92），即生長的微生物非供試品所含。無菌試驗經(jīng)確認(rèn)無效后方可重試。i) 內(nèi)毒素檢測每批鱟試劑應(yīng)做靈敏度復(fù)核試驗，測試應(yīng)按藥典規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗。j)