《高尿酸血癥》PPT課件.ppt

1、高尿酸血癥,HUA流行病學(xué)：,逐年增高趨勢（目前我國約有高尿酸血癥者1.2億，約占總?cè)丝诘?0%，已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾?。?男性多于女性 東南沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較國內(nèi)同期其他地區(qū)患病率高 隨著年齡增長發(fā)病率增高（高發(fā)年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性） 患病人群呈現(xiàn)年輕化的趨勢,HUA定義：,定義：高尿酸血癥（HUA）是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420mol/L，女性高于360mol/L，即稱為高尿酸血癥。 尿酸鹽在血液中的飽和濃度為420mol/L(不分性別)，超過此值可引起尿酸鹽結(jié)晶析出，在關(guān)節(jié)腔和其他組織中沉積。,HUA的危害：,大量的研究證據(jù)顯示：

2、HUA與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果,HUA的危害：,具體機(jī)制：,促進(jìn)氧自由基生成、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、上調(diào)內(nèi)皮素并下調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)，導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)； 引起LDL-C氧化修飾，導(dǎo)致動脈粥樣硬化； 損害線粒體、溶酶體功能，引起腎小管上皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞凋亡等； 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管重構(gòu)、器官受損； 促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致

3、血小板聚集黏附。,尿酸的生成：,自然界的嘌呤堿（主要為腺嘌呤和鳥嘌呤）的形式存在，含于DNA和RNA中，它們氧化后成次黃嘌呤和黃嘌呤，再進(jìn)一步氧化成尿酸。,尿酸的來源：,尿酸的來源 外源性(20%)：食物中的核甘酸的分解。 內(nèi)源性(80%)：內(nèi)源性嘌呤合成核酸分解產(chǎn)生。 尿酸由飲食攝入和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生,尿酸代謝示意圖：,約20%飲食來源核苷酸/核蛋白,約80%細(xì)胞來源核苷酸/核蛋白,腺嘌呤、鳥嘌呤,尿酸,約2/3腎臟排泄,約1/3腎外途徑（腸道、細(xì)胞內(nèi)）排泄,尿酸的排泄：,腸道：約1/3（腸道內(nèi)細(xì)菌分解） 細(xì)胞內(nèi)分解：少量（2%）（白細(xì)胞內(nèi)的過氧化物酶將尿酸降解為尿素氮和二氧

4、化碳） 腎臟：最主要，約2/3（經(jīng)腎小球?yàn)V過、近端腎小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分從尿液中排出）,尿酸的腎臟排泄：,凡引起腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，近端腎小管分泌減少和/或重吸收增加，均可發(fā)生高尿酸血癥,HUA的病因分類：,高尿酸血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。 原發(fā)性 嘌呤代謝酶缺陷或多基因遺傳缺陷 高尿酸血癥 急慢性腎功能衰竭 繼發(fā)性 惡性腫瘤 藥物,引起血尿酸升高藥物,尿酸產(chǎn)生增加 胰島素、茶堿、胰酶制劑、肌苷、果糖、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、硫脲嘌呤 尿酸排泄減少 小劑量水楊酸類藥物、噻嗪類利尿劑、襻利尿劑、他克莫司、環(huán)孢素A、細(xì)胞毒藥物、受體阻滯劑、縮血管藥物（腎上腺素、

5、去甲腎上腺素）、磺酰胺類降糖藥、雙胍類降糖藥、濫用瀉藥、乙醇、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左旋多巴、煙酸、甲氨蝶呤、咪唑立賓,HUA的臨床表現(xiàn)：,高尿酸血癥多見于40歲以上的男性，女性多在更年期后發(fā)病。常有家族遺傳史。 無癥狀期 急性關(guān)節(jié)炎期 痛風(fēng)石及慢性關(guān)節(jié)炎期 腎臟病變期,無癥狀期：,僅有波動性或持續(xù)性高尿酸血癥，從尿酸增高至癥狀出現(xiàn)的時間可長達(dá)數(shù)年至數(shù)十年，有些可終身不出現(xiàn)癥狀，但隨年齡增長痛風(fēng)的患病率增加，并與高尿酸血癥的水平和持續(xù)時間有關(guān)。,急性關(guān)節(jié)炎期：,多在午夜或清晨突然起病，多呈劇痛，數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)的紅腫熱痛和功能障礙，第1跖趾關(guān)節(jié)最常見，其余依次為踝、膝、腕、指、肘。 初次發(fā)病

6、常呈自限性，數(shù)日內(nèi)自行緩解，此時受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)脫屑和瘙癢，為本病特有的表現(xiàn)。 可伴高尿酸血癥，但部分患者發(fā)作時血尿酸水平正常。,痛風(fēng)石期：,痛風(fēng)石是痛風(fēng)的特征性臨床表現(xiàn)。 常見于趾跖、指間和掌指關(guān)節(jié)，常為多關(guān)節(jié)受累。 且多見于關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、僵硬、畸形及周圍組織的纖維化和變性。 嚴(yán)重時患處皮膚發(fā)亮、菲薄，破潰則有豆渣樣的白色物質(zhì)排出。,腎臟病變期：,慢性尿酸鹽腎病 為慢性間質(zhì)性炎癥，由于尿酸鹽沉積于腎臟的髓質(zhì)，錐體等部位，引起腎小管損害所致，腎小球損害較輕。慢性尿酸鹽腎病發(fā)病機(jī)制是持續(xù)HUA尿酸鈉結(jié)晶沉積在腎髓質(zhì)間質(zhì)組織，激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起腎小球高

7、壓力、慢性炎癥反應(yīng)、間質(zhì)纖維化等病理改變。尿酸升高水平與腎功能損傷程度可不匹配。HUA患者出現(xiàn)腎小管功能障礙，如夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿等，提示存在慢性尿酸鹽腎病。,腎臟病變期：,急性尿酸性腎病 急性尿酸性腎病是嚴(yán)重的HUA導(dǎo)致過量尿酸沉積并阻塞腎小管引起的少尿或無尿性急性腎損傷。急性腎損傷若合并血尿酸顯著升高(900 molL)應(yīng)考慮急性尿酸性腎病，確診常需腎活檢，排除小管間質(zhì)性腎炎等。 急性尿酸性腎病通常可逆，重在預(yù)防。 高風(fēng)險患者積極靜脈補(bǔ)液。水化治療：在沒有禁忌情況下，每日液體攝入量應(yīng)達(dá)到3000 ml，保持尿量達(dá)到80100 ml/m2h。首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇、非

8、布司他）。,腎臟病變期：,尿酸性腎石癥 約10%-25%的痛風(fēng)患者腎有尿酸結(jié)石，成泥沙樣，常無癥狀；結(jié)石較大者常表現(xiàn)為腰痛和血尿； 急性梗阻時可引起急性腎損傷，表現(xiàn)為發(fā)熱、少尿、無尿、腎積水、血肌酐升高等； 慢性梗阻可引起腎積水和腎實(shí)質(zhì)萎縮，甚至發(fā)展為終末期腎病。,HUA的診斷與分型：,正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測： 男：血尿酸420mol/L(7mg/dL) 女：血尿酸360mol/L(6mg/dL) （絕經(jīng)后的女性與男性血尿酸水平相當(dāng)）,HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn),HUA的分型診斷,(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA),多基因遺傳變異，以腎小管排泄尿酸減少為主（腎小管尿酸分

9、泌功能障礙） 急慢性腎?。I小管尿酸分泌減少） 藥物：小劑量阿司匹林，利尿劑，環(huán)孢素（抑制排泄） 代謝性疾?。禾悄虿⊥Y，乳酸中毒（競爭性抑制腎小管尿酸分泌）,遺傳性嘌呤代謝酶缺陷 高嘌呤飲食 骨髓和淋巴增殖性疾病：白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的化療放療（核酸分解代謝異常增強(qiáng)）,排泄減少（90%）,產(chǎn)生過多（10%）,高尿酸形成原因：,混合性機(jī)制：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、果糖-1-磷酸醛縮酶缺乏、飲酒、休克。,HUA的治療：,控制目標(biāo)： 血尿酸 420mol/L（男性） 血尿酸 360mol/L（女性） 防治目的： 1.控制高尿酸血癥預(yù)防尿酸鹽沉積 2.迅速終止急性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作 3.防止尿酸結(jié)

10、石形成和腎功能損害,HUA的治療：,生活方式指導(dǎo) 適當(dāng)堿化尿液 治療與血尿酸升高相關(guān)的疾病 降尿酸藥物治療,生活指導(dǎo)：,生活指導(dǎo) 生活方式改變：健康飲食（低嘌呤食物為主）、限制煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動和控制體重等 改變生活方式同時也利于對伴發(fā)癥（例如冠心病、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。,分析顯示： 即使經(jīng)過嚴(yán)格的飲食控制也只能降低10%18%的SUA 或使SUA降低6090mol/L,HUA的飲食建議：,鼓勵食用：蔬菜；低脂、脫脂奶及其制品；雞蛋 限制食用：牛肉、羊肉、豬肉、富含嘌呤的海鮮；調(diào)味糖、甜點(diǎn)、調(diào)味鹽(醬油和調(diào)味汁)；紅酒、果酒 避免食用：果糖飲料；動物內(nèi)臟；黃酒、啤酒

11、、白酒,適當(dāng)堿化尿液：,適當(dāng)堿化尿液 當(dāng)尿pH 6.0以下時，需堿化尿液。尿pH 6.26.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。 常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。 口服碳酸氫鈉（小蘇打）：1g，tid。 枸櫞酸氫鉀鈉顆粒：該藥不能用于急性或慢性腎衰竭患者，或當(dāng)絕對禁用氯化鈉時不能使用。枸櫞酸氫鉀鈉也禁用于嚴(yán)重的酸堿平衡失調(diào)(堿代謝)或慢性泌尿道尿素分解菌感染。,治療HUA相關(guān)疾?。?積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素，積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病或卒中、慢性腎病等。 達(dá)格列凈、卡

12、格列凈、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議可按患者病情適當(dāng)選用。,降尿酸藥物治療：,抑制尿酸合成的藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑） 別嘌呤醇 非布司他 托匹司他 增加尿酸排泄的藥物 苯溴馬隆 聯(lián)合治療 降尿酸藥應(yīng)持續(xù)使用,別嘌呤醇：,結(jié)構(gòu)和嘌呤類似（非選擇性抑制酶活性） 影響其他嘌呤及嘧啶代謝 導(dǎo)致不良反應(yīng)較多，毒副作用比較大（可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、腎損害以及致命的過敏性肝壞死。約有2%的病人不良反應(yīng)嚴(yán)重，這其中的20%甚至死亡） 只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 需重復(fù)大劑量給藥維持較高的藥物水平 導(dǎo)致藥物蓄積, 從而產(chǎn)生藥物毒性。

13、,別嘌呤醇：,規(guī)格（100mg） 起始劑量100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量 50mg/d 每周可遞增50100mg，一日最大量 600mg 該藥可導(dǎo)致剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、重癥多行紅斑性藥疹、藥物超敏綜合征，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡，建議一旦出現(xiàn)皮疹立即停用,別嘌呤醇：,非布司他：,新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用；小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全 對輕中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好，重度腎功能不全患

14、者需減量并密切監(jiān)測腎功能 最常見的不良反應(yīng)為肝功能異常，嚴(yán)重皮疹及關(guān)節(jié)疼痛,非布司他：,推薦起始劑量2040mg/d，如果24周后血尿酸沒有達(dá)標(biāo)，劑量遞增20mg/d，最大劑量80mg/d。 不影響嘌呤和嘧啶的正常代謝；49%通過腎臟排泄，45%通過糞便排泄，屬于雙通道排泄藥物，因此輕中度腎功能減退患者無需調(diào)整劑量。 對輕、中度腎功能減退者的療效優(yōu)于別嘌呤醇，重度腎功能減退患者非布司他需減量并密切監(jiān)測腎功能,苯溴馬隆：,由于90%以上的HUA是尿酸排泄不良型，促尿酸排泄藥適用于更廣泛的人群 長期使用對腎臟無影響，可用于Ccr20ml/min的腎功能不全患者， Ccr20ml/min慎用 成人5

15、0mg起始，每日一次，早餐后服用，約90%患者在1周內(nèi)降到360mol/L，個別未達(dá)標(biāo)者在此后2周內(nèi)可增加劑量至75-100mg/天,苯溴馬隆：,通過抑制尿酸鹽在腎小管的主動重吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血尿酸的水平。在使用這類藥物時要注意多飲水和堿化尿液。 治療期間需增加飲水量(2 000 ml/d以上)，以增加尿量和促進(jìn)尿酸排泄；可同時使用堿化尿液藥物，使尿pH值維持在6.26.9，尿尿酸排泄率不宜超過4 200 mold/(1.73 m2)。 腎結(jié)石和急性尿酸性腎病禁用。 尿液pH6.0，尿尿酸濃度過高，都會引起尿酸鹽結(jié)晶析出和沉淀，造成腎間質(zhì)損害和尿酸結(jié)石形成。,降尿酸藥物對比：,

16、聯(lián)合持續(xù)用藥：,如果單藥治療不能使SUA控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補(bǔ)充（在適應(yīng)證下應(yīng)用），如阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平。 研究證實(shí)，持續(xù)降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風(fēng)發(fā)作，共識建議在SUA達(dá)標(biāo)后應(yīng)持續(xù)使用，定期監(jiān)測。,HUA的治療路徑：,無效,中華內(nèi)分泌代謝雜志2013 年11 月第29 卷第11 期 Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,每3個月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生 長期控制目標(biāo)：SUA360mol/L(痛風(fēng)者30

17、0mol/L),痛風(fēng)的診斷：,1.血尿酸 420mol/L（男性）或 360mol/L（女性） 2.痛風(fēng)石 3.關(guān)節(jié)腔內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶組織內(nèi)有尿酸鈉沉積 4.有兩次以上發(fā)作 5.有典型的關(guān)節(jié)炎發(fā)作（突然起病，夜劇晝輕，局限于下肢遠(yuǎn)端） 6.秋水仙堿治療48小時有效 以上有兩項(xiàng)符合即可診斷,痛風(fēng)的治療路徑：,急性期治療,降尿酸治療,SUA是否達(dá)標(biāo)？,否,是,SUA的控制目標(biāo)：SUA最低控制目標(biāo)為360mol/L； 300mol/L更有利于控制痛風(fēng)的癥狀和體征,痛風(fēng)急性期機(jī)制：,血尿酸 尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的沉積 白細(xì)胞吞噬尿酸鹽結(jié)晶，細(xì)胞內(nèi)的溶酶體等破壞 釋放蛋白水解酶，激肽組胺和趨化因子，炎癥細(xì)

18、胞釋放IL-1，IL-6，TNF 局部血管擴(kuò)張，滲透性增高，白細(xì)胞聚集 急性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)急性期用藥：,24小時內(nèi)，服用非甾體類藥物（NSAIDs）或秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素 既往已在服用降尿酸藥物者可不需停藥，尚未服降尿酸藥物者需等待痛風(fēng)緩解后（2周）再給予降尿酸藥物治療。（痛風(fēng)急性期血尿酸突然降低會引起沉積的尿酸鹽活動，加重痛風(fēng)和引起轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)） 秋水仙堿：通過抑制白細(xì)胞趨化、吞噬作用及減輕炎性反應(yīng)發(fā)揮止痛作用。推薦在痛風(fēng)發(fā)作12 h內(nèi)盡早使用，超過36 h后療效顯著降低。沒有降低血尿酸的作用。秋水仙堿不能通過透析清除，對于血液透析和腹膜透析患者，推薦劑量為腎功能正?；颊叩?0%。,NSAIDs：可能增加CKD患者的心血管疾病風(fēng)險。由于其腎毒性作用，不推薦首選NSAIDs治療CKD急性痛風(fēng)發(fā)作。eGFR60 mlmin/(1.73 m2)患者盡量避免使用NSAIDs藥物。 秋水仙堿：推薦服藥方式為0.5 mg/次，3次/d；或首劑1.0 mg，1 h后再用0.5 mg，12 h后2次/d，0.5 mg/次，連續(xù)用藥至痛風(fēng)急性癥狀完全緩解。 糖皮質(zhì)激素：可通過口服、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、肌肉注射、靜脈注