生物藥劑學(xué)3.ppt

1、三、藥物分布,藥物分布,是指藥物從給藥部位吸收入血后，由血液循環(huán)運(yùn)送到體內(nèi)各臟器組織中的過(guò)程。 研究分布的意義在于：理想制劑及給藥方法，應(yīng)使藥物選擇性的送入欲發(fā)揮作用的靶器官內(nèi)，在必要的時(shí)間內(nèi)保持一定的血液濃度，然后迅速排出體外，保證高度安全性，有效性。 分布與療效密切相關(guān)，同時(shí)也與藥物在組織中的蓄積和副作用等安全性問(wèn)題有關(guān)。,主要內(nèi)容,1、藥物向組織內(nèi)分布 2、藥物在淋巴管系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn) 3、藥物向腦內(nèi)分布 4、藥物向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn),藥物向組織內(nèi)分布,在血液中不與紅細(xì)胞、血漿蛋白等的血液成分相結(jié)合的藥物，即非結(jié)合的藥物通過(guò)毛細(xì)管壁向組織細(xì)胞外液分布，然后透過(guò)組織細(xì)胞膜向細(xì)胞內(nèi)分布。,表觀分布容積,是將

2、全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來(lái)的比例常數(shù)，是藥動(dòng)學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)。 表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，也沒(méi)有生理學(xué)意義，但表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中分布密切相關(guān)，可以用來(lái)評(píng)價(jià)體內(nèi)藥物分布的程度。,人真實(shí)體液的組成,人的體液是由細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞間液和血漿三部分組成的。 體重60kg的成人約有總體液36L,其中血漿約2.5L,細(xì)胞間液約8L,細(xì)胞內(nèi)液約25L。,伊文思藍(lán)或吲哚花青綠等高分子物質(zhì)靜注給藥后基本上僅分布在血漿中，故可用它們來(lái)估算血漿容積。 溴或氯等離子能很快分布到細(xì)胞外液但很難通過(guò)細(xì)胞膜，故可用它們來(lái)估算細(xì)胞外液。 重水或安替比林等物質(zhì)能很快分布到整個(gè)體

3、液，可估算總體液容積。,表觀分布容積與真實(shí)分布容積相當(dāng),有些物質(zhì)由于基本上不與血漿蛋白或組織相結(jié)合，組織中藥物的濃度與血液中的藥物濃度基本上相等，故表觀分布容積與真實(shí)分布容積相當(dāng)。 重水或安替比林等物質(zhì)能很快分布到整個(gè)體液，在全身各部位的濃度相同，此時(shí)表觀分布體積與真實(shí)分布容積相當(dāng)。,表觀分布容積與真實(shí)分布容積不相當(dāng),組織中藥物濃度比血液中藥物濃度低，則V將比實(shí)際分布容積小。水溶性藥物或血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，例如水楊酸、青霉素、磺胺等有機(jī)酸類(lèi)藥物，主要存在于血液中，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，故V較小。 組織中藥物濃度高于血液中藥物濃度，則V將比實(shí)際分布容積大。脂溶性的藥物易被細(xì)胞或組織攝取

4、，血藥濃度較低，可是V值常超過(guò)體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。,影響組織分布的因素,供給組織的血流量 組織細(xì)胞膜的透過(guò)性 組織細(xì)胞外液和組織細(xì)胞內(nèi)液pH差異 藥物與組織細(xì)胞內(nèi)成分的結(jié)合 藥物與血漿蛋白的結(jié)合 藥物的累積,供給組織的血流量,吸收的藥物向組織分布是通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)行的，組織血流量決定藥物向組織轉(zhuǎn)運(yùn)速度。,人體各組織的血流量,由表看出腎，副腎、甲狀腺，肝，腦，心血流量大，分布快 皮膚，肌肉，脂肪等血流量小，分布慢。,組織細(xì)胞膜的透過(guò)性,藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移，必須先從毛細(xì)血管中滲出，毛細(xì)血管壁具有微孔的類(lèi)脂質(zhì)屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型及分子量在200-800

5、的小分子藥物很容易透過(guò)。 隨藥物分子量的增加，膜孔透過(guò)性變小，當(dāng)分子半徑增大至3 nm時(shí)，其透過(guò)變得極慢。,一些水溶性物質(zhì)對(duì)毛細(xì)血管的透過(guò)性,不同器官毛細(xì)血管透過(guò)性是有差別的,組織細(xì)胞外液和組織細(xì)胞內(nèi)液pH差異,組織外液的pH與血漿pH（7.4）相同。 組織內(nèi)液pH因組織不同，各不相同。 由于細(xì)胞內(nèi)，外液存在pH差異，非結(jié)合型藥物濃度在血液內(nèi)和組織細(xì)胞內(nèi)是不同的。故在各組織中濃度不同。,腦、心、骨骼肌、紅細(xì)胞、肝臟、胃壁細(xì)胞的pH.,藥物與組織細(xì)胞內(nèi)成分的結(jié)合,藥物分子與某組織內(nèi)成分有特殊親和性，使該組織中藥物濃度很高。 在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì)，除血漿蛋白外，其它組織細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、D

6、NA、酶以及粘多糖類(lèi)高分子物質(zhì)亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合。這種結(jié)合的原理與血漿蛋白結(jié)合的原理相同。 結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液中保持動(dòng)態(tài)平衡。但結(jié)合物不易滲出，故組織濃度高于血漿濃度。,藥物與血漿蛋白的結(jié)合,血液分紅細(xì)胞與血漿兩部分，血液中存在藥物，對(duì)藥物分布，排泄起作用的部分仍為血漿中藥物。 藥物進(jìn)入血液后，一部分與血漿蛋白結(jié)合成結(jié)合型。一部分是非結(jié)合型的游離狀態(tài)游離態(tài)。 游離態(tài)藥物可以自由的向血管外擴(kuò)散，滲入到組織中。所以藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到組織決定于血漿中游離型藥物的濃度。 藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆結(jié)合過(guò)程，血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，藥物與血漿蛋白的結(jié)合也是藥物的一

7、種儲(chǔ)存形式。,磺胺嘧啶的蛋白結(jié)合率較低，腦脊液中的濃度較高，所以在治療流行性腦 膜炎時(shí)常首選磺胺嘧啶,影響蛋白結(jié)合的因素,藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白的親合力及藥物相互作用。 動(dòng)物種屬差別 性別差別（水楊酸血漿蛋白結(jié)合率女性高于男性) 生理和病理狀態(tài)（年齡、病變。如肝、腎功能不全時(shí)，血漿內(nèi)蛋白含量低，某些藥游離的增加，出現(xiàn)毒副作用。）,藥物與血漿蛋白的結(jié)合有飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性。當(dāng)同時(shí)使用兩種藥物，其中一種血漿蛋白結(jié)合率高。置換出另種藥物，使藥物分布發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)毒副作用。,血漿蛋白結(jié)合率與游離型藥物百分比的關(guān)系,血漿蛋白結(jié)合率與血漿和組織分布的藥物量的關(guān)系,藥物的蓄積,當(dāng)藥物對(duì)組織有特

8、殊的親和性時(shí)，該組織往往就起了一種貯存的作用。此時(shí)?？吹剿幬飶慕M織解離進(jìn)入血液的速度要比進(jìn)入組織的速度慢。這樣當(dāng)連續(xù)用藥時(shí)，能引起組織中藥物濃度逐漸上升的趨勢(shì)，這種現(xiàn)象稱(chēng)為蓄積。 藥物長(zhǎng)時(shí)間滯留組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象未必都是好事，由于蓄積過(guò)多而產(chǎn)生毒副作用，往往并不是所期望的。,蓄積的機(jī)制,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 吞噬作用 組織結(jié)合 細(xì)胞內(nèi)代謝 細(xì)胞介質(zhì)的pH變化,藥物在淋巴管系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn),體循環(huán)包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán)。 淋巴循環(huán)慢，但有意義。 1、治療免疫方面的疾病，炎癥，癌轉(zhuǎn)移等藥物 2、可以避免肝臟的首過(guò)作用 3、某些特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴(lài)淋巴系統(tǒng),淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造,毛細(xì)淋巴管管

9、壁的結(jié)構(gòu)與毛細(xì)血管基本類(lèi)似，但通透性更高 毛細(xì)淋巴管為一端封閉的小管，組織液過(guò)量時(shí)即進(jìn)入淋巴管成為淋巴液。 全身淋巴管匯成兩條總淋巴管（胸導(dǎo)管及右淋巴導(dǎo)管）,藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑隨給藥方法的不同而異,藥物血管內(nèi)給藥時(shí)，藥物需經(jīng)組織間隙液擴(kuò)散進(jìn)入淋巴毛細(xì)管 在淋巴管內(nèi)給藥則藥物全部進(jìn)入淋巴系統(tǒng) 在組織間隙給藥，則藥物分別向血管和淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn) 而消化道、鼻粘膜或皮膚給藥后，藥物透過(guò)給藥部位的上皮細(xì)胞后，也分別進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng),1、毛細(xì)血管2、毛細(xì)淋巴管3、組織間隙4、管腔吸收,從血管向淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)影響因素,毛細(xì)血管的通透性及透過(guò)部位 藥物性質(zhì) 血漿蛋白結(jié)合率 毛細(xì)管的血壓、組織液的靜壓、血漿和組

10、織液的膠體滲透壓,血液中的藥物要進(jìn)入淋巴系統(tǒng)必須通過(guò)毛細(xì)血管壁和毛細(xì)淋巴管，毛細(xì)血管孔徑較小，通透性差，故成為主要屏障，為透過(guò)的限制因素 毛細(xì)血管.淋巴管通透性，肝肺腸腳。相應(yīng)的淋巴液中藥物濃度高。 藥物從血液向淋巴的轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎都是被動(dòng)擴(kuò)散的過(guò)程，故淋巴液中的藥物濃度不會(huì)高于血藥濃度。,決定轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的因素,分子量的大小及管壁的透過(guò)性 分子量5000淋巴（蛇毒、白喉類(lèi)毒素、右旋糖酐和蛋白質(zhì)，隨分子量增加，向淋巴系統(tǒng)的趨向性也在增加。,分子量大小與吸收途徑的關(guān)系,增加淋巴指向性的方法,（1）可增加分子量（制備高分子的復(fù)合物） （2）可溶于油相中 （3）微球、W/O型乳劑、脂質(zhì)體、毫微球,從管腔及皮膚

11、向淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn),藥物從各種管腔（如消化道、直腸、口腔、鼻腔）和皮膚給藥時(shí)，藥物必須通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞或扁平上皮細(xì)胞、或角質(zhì)層等屏障之后，才能進(jìn)入組織間隙，進(jìn)入血或淋巴系統(tǒng) 由于吸收屏障的限制，淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)困難 水溶性藥物或大分子藥物不能或只能部分通過(guò)吸收屏障,影響藥物在淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素,1、脂溶性藥物碳鏈長(zhǎng)短。 脂溶性藥，碳鏈10的脂肪酸，VA、膽固醇等往往轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴系統(tǒng)（依賴(lài)于與乳糜微粒的親和性）。 2、水溶性藥物分子量大 大分子量具有淋巴管指向性，但難透過(guò)，加入吸收促進(jìn)劑可增加大分子藥吸收。,藥物向腦內(nèi)分布,藥物注射后，可迅速進(jìn)入全身各組織，但向腦轉(zhuǎn)運(yùn)少。這說(shuō)明血液與腦組織之間存在著某種屏障血腦

12、屏障。這種屏障有利于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使它具有更加穩(wěn)定的環(huán)境。藥物要進(jìn)入腦必須通過(guò)血腦屏障。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其體液,可分為血液、腦脊液及腦組織 腦脊液由各個(gè)腦室內(nèi)脈絡(luò)叢分泌和濾出而產(chǎn)生 腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其它成分差別不大 腦內(nèi)的pH值比血漿小0.1。,圖、血腦屏障的結(jié)構(gòu)和位置， 包括血液-腦脊液及血-腦屏障,脈絡(luò)叢,脈絡(luò)叢是存在于兩側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室內(nèi)的竇狀突出物，是產(chǎn)生腦脊液的部位，該組織由一層上皮細(xì)胞與血管豐富的疏松組織組成。 該部位的透過(guò)性是有選擇的，稱(chēng)之為血液腦脊液屏障 許多藥物是通過(guò)脈絡(luò)叢從腦脊液排入血液內(nèi)的：無(wú)機(jī)離子碘、硫代硫酸鹽、水楊酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、

13、利多卡因、Vc、核黃素等。,腦構(gòu)造模式圖和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)路程,影響血腦屏障中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素,藥物的脂溶性與解離度。,血漿蛋白結(jié)合率。,藥物與腦組織內(nèi)成分的結(jié)合。,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（如葡萄糖、氨基酸或特定的離子等）。,腦內(nèi)感染（如腦膜炎）。,脂溶性高易向腦轉(zhuǎn)運(yùn) 弱堿性藥物較弱酸性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn) 血漿蛋白結(jié)合率低，游離藥物多，則透過(guò)量大,藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的排出,脂溶性高藥物的經(jīng)腦毛細(xì)血管自由擴(kuò)散；或P-糖蛋白主動(dòng)將其底物由腦部外排到血管內(nèi)。,藥物主要經(jīng)腦脊液通過(guò)蛛網(wǎng)膜以濾過(guò)方式向血液排除。,藥物從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢的主動(dòng)分泌機(jī)制排到血液。,藥物向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn),藥物從母體向胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)受胎盤(pán)的屏障作用。研究藥物向胎內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)于了解母體與胎兒營(yíng)養(yǎng)交換，防止藥物等對(duì)胎兒致畸形等，十分重要意義。 大部分藥物，被動(dòng)擴(kuò)散。 葡萄糖等為促進(jìn)擴(kuò)散。 一些金屬離子，內(nèi)源性物質(zhì)（氨基酸等）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。,胎盤(pán)結(jié)構(gòu)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn),胎盤(pán) 由母體和胎兒雙方組織構(gòu)成的，由絨毛膜（胎兒部分）、絨毛間隙和基蛻膜（母體部分）構(gòu)成。 進(jìn)入母體的藥物必須穿過(guò)胎盤(pán)和胎膜，才能影響胎兒。,影響胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素,非解離型藥物分子易通過(guò)。 脂溶性大藥物易通過(guò)。 分子量小于600易通過(guò)。 給藥劑量大，濃度高，易通過(guò)。 隨著妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，膜表面積增加，厚度下降通透性增