第八章 氫化可的松的生產工藝原理.ppt

1、曹明卓 制藥工程,1,甾體激素生產工藝,曹明卓 制藥工程,7.4 甾體激素生產工藝,7.4.1 甾體激素類藥物概述 7.4.2 氫化可的松簡介 7.4.3 氫化可的松生產工藝 7.4.4 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理 7.4.5 思考題,7.4.1 甾體激素類藥物概述,甾體化合物（Steriods）又稱為類固醇，是一類含有環(huán)戊烷多氫菲核的化合物。,母核的第10和13位有角甲基，第3、11、17位可能有-OH或-C=O，AB環(huán)存在部分雙鍵，第17位上有長短不同的側鏈，其母核上取代基、雙鍵位置或立體構型不同。,甾體激素類藥物,具有獨特生理功能的化合物。 廣泛存在于動、植物組織或某些微生物的細

2、胞中。 發(fā)展非常迅速，隨著立體化學的發(fā)展，甾體激素類藥物已成為醫(yī)藥領域的重要組成部分，其產量僅次于抗生素，產值以15%的速度遞增。,甾體激素藥物分類,對機體起著非常重要的調節(jié)作用： 腎上腺皮質激素 可的松、氫化可的松、氟輕松、地塞米松等，功效：抗炎、解毒、抗過敏。 性激素 孕酮、雌酮、睪丸酮、炔諾酮等，功效：兩性性機能不全所致疾??； 蛋白同化激素 17-甲基去氫睪丸素、苯丙酸諾龍，功效：促進蛋白質合成和抑制蛋白質異化、恢復和增強體力等。,7.4.2 氫化可的松簡介,結構 名稱 藥理性質 制備發(fā)展過程,結 構/名 稱,氫化可的松（Hydrocortisone),化學名 11，17，21-三羥基孕

3、甾-4-烯-3，20-二酮,氫化可的松又稱皮質醇。 白色或接近白色的結晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質。熔點217220，熔融時同時分解，D為+162 +169。 不溶于水，幾乎不溶乙醚，微溶于氯仿，能溶于甲醇、乙醇和丙酮，溶于濃硫酸呈強烈綠色熒光，后漸變?yōu)槌燃t色。,性 質,藥理作用,能影響糖代謝； 并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用； 臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質功能不足，自身免疫性疾病，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴重感染所致的高熱綜合治療。,禁 忌,對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質疏松癥忌用。 氫化可的

4、松作為天然皮質激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。,全合成需要30多步化學反應，工藝工程復雜，總收率太低，無工業(yè)化生產價值。 目前國內外制備氫化可的松都采用半合成方法。 甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。,合成路線及其選擇,60%的甾體藥物的生產原料是薯芋皂素，近年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C-17邊鏈微生物氧化降解成功， 國外以豆甾醇、 谷甾醇作原料的比例已上升。,合成路線及其選擇,薯芋皂素立體構型與氫化可的松的一致， A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶

5、有雙鍵，易于轉化為4-3-酮的活性結構，合成工藝相當成熟。 我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。,合成路線及其選擇,比較薯芋皂素與氫化可的松的化學結構； 可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關鍵中間體雙烯醇酮醋酸酯（8-8）。 從8-8到氫化可的松，除將C-3羥基轉化為酮基，C-5,6雙鍵移到C-4,5位，還需引入三個特定的羥基。,合成路線及其選擇,薯芋皂素,氫化可的松,開環(huán)裂解,8-8,這些基團的轉化和引入，有的較易進行。如C-3位的羥基經直接氧化可直接得到酮基，同時還伴有5雙鍵的轉位。 C-21

6、上有活潑氫，可通過鹵代之后再轉化為羥基； 利用16雙鍵存在，開經過環(huán)氧化反應轉為C-17位OH，并且由于甾環(huán)的立體效應使得C-17位羥基剛好為-構型。,工藝路線分析,最關鍵一步是C-11的-OH的引入。由于C-11位周圍沒有活性功能基團的影響，采用化學法很困難。 應用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C-11位引入羥基，而后者引入羥基。,工藝路線分析,犁頭霉菌,黑根霉菌,工藝路線,原料：薯芋皂素,環(huán)氧黃體酮,S氧化物,氫化可的松,環(huán)氧化,醋酸可的松,犁頭霉素,黑根霉素,氧化,以薯芋皂素為原料，經雙烯醇酮醋酸酯、16-17環(huán)氧黃體酮、 17羥基黃體酮、醋酸化合物

7、S等中間體，再經犁頭霉菌氧化工藝路線制備氫化可的松。,7.4.3 氫化可的松生產工藝原理,生產工藝路線,一、 5,16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備 二、16-17-環(huán)氧黃體酮的制備 三、17-羥基黃體酮的制備 四、4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二酮的制備 五、氫化可的松的制備,一、5,16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備,1.工藝原理 氧化開環(huán)，水解，消除等過程 （1）加壓消除開環(huán) 在薯芋皂素結構中，邊鏈是一個特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當縮酮的位含有活潑氫時，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成雙鍵，其過程如下：,（2）氧

8、化開環(huán) 指20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán)，氧化劑是鉻酸。,（3）水解1,4-消除 在酸性質子的作用下，C20酮發(fā)生烯醇化，當其回復為酮時，則發(fā)生1,4消除。,H2O,HOAc,將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應罐中，然后抽真空以排出空氣。當加熱至125時開啟壓縮空氣，是罐內壓力為3.94.9105Pa，溫度為195200，關掉壓力閥，反應50min，反應畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5 以下，投入預先配置的氧化劑，反應罐內溫度急劇上升，在6070保溫反應20min。,2.工藝過程,加熱到9095 , 常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機萃

9、取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。,工藝過程,工藝過程,反應罐,薯芋皂素,醋酐 冰醋酸,雙烯醇酮 醋酸酯,鉻酸,重結晶 洗滌 干燥,萃取,回收 醋酸,195200 50 min,冰醋酸,6070 20 min,5,3.94.9105Pa,9095,氧化反應是放熱反應，反應物料需冷卻到5以下；投入氧化劑后，罐內溫度可上升到90100 ,如繼續(xù)升溫會出現溢料。注意控制溫度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化萃取法回收套用。,3. 反應條件及影響因素,二、1617環(huán)氧黃體酮的制備,工藝原理

10、 （1）環(huán)氧化反應 （2）Oppenauer 氧化 工藝過程 反應條件及影響因素,（1）環(huán)氧化反應,在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，16和C-20的羰基構成一個,-不飽和酮的共軛體系，因此，這里的環(huán)氧化反應必須用親核環(huán)氧化試劑。 即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化16。而分子中孤立雙鍵 它不受堿性雙氧水的作用。,（2）Oppenauer 氧化,該反應是將C-3仲醇羥基氧化為酮基. Oppenauer氧化反應能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結構中其它易被氧化的部分 。 它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。,(CH3)2CHO3Al,烷氧基的交換,氧化陰離子轉移 環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對進入鋁原

11、子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，接受甾體C-3上陰氫離子進攻；整個反應在空間上形成一個六元環(huán)的過渡態(tài)。隨著電子的轉移，C-3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對成鍵電子對以陰氫的形式轉移到環(huán)已酮，C-3就形成酮基。,雙鍵位移重排。 C-3位上的酮基與C-4位上的活潑氫烯醇化，二個雙鍵形成共軛體系，當回復為酮基時，氫加在共扼體系的未端C-6位上，使雙鍵轉位到C-4和C-5之間。,異丙醇鋁的再生,將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應罐內，通入氮氣，在攪拌下滴加20%的氫氧化鈉液，溫度不超過30,加畢，降溫到222, 逐漸加入過氧化氫，控制溫度30以下，加畢，保溫反應8h，抽樣測定雙氧水含量在

12、0.5%以下。環(huán)氧物熔點在184以上，即為反應終點。靜置，析出，得熔點184190。,2.工藝過程,用焦亞硫酸中和反應液到pH78, 加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100以下，加入氫氧化鈉液。,2.工藝過程,通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經顆粒機過篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點207210,收率75%。,1)過氧化氫為強氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應溫度不能超

13、過30, 否則易分解。 2)環(huán)氧化反應的終點是以測定反應液中過氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點為依據。 3)環(huán)氧化反應是在堿性介質中進行的，應控制堿濃度的大小。,3.反應條件及影響,4) Oppenauer氧化為可逆反應，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應向正方向移動。 5) Oppenauer氧化反應應在無水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解，遇堿也分解。 6) 反應結束后應破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。,3.反應條件及影響,1. 工藝原理 （1）上溴開環(huán)反應 （2）氫解除溴 2. 工藝過程 3. 反應條件及影響因素,三、17-羥基黃體酮的制備,（1）上溴開環(huán)反應,環(huán)氧化合物（8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很

14、易開環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質子化，溴負離子從環(huán)氧環(huán)的背面（面）進攻；由于C17位上有乙酰基邊鏈的位阻影響，溴負離子只能進攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16-溴-17羥基的反式加成物。,（2）氫解除溴,這是鹵代烴的氫解脫鹵反應，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（H），它很活潑，使C16位上的C-Br鍵斷裂，并生成C-H和HBr達到除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團，根據吡啶氮上的未共享電子對更易被活性鎳吸附，因此，加入吡啶，以保護C3位C20位上的酮基及4雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。,將含量56%的溴氫酸預冷到15加入

15、環(huán)氧黃體酮，溫度不超過2426,加畢，反應1.5h，將反應物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得到16-溴-17-羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，封閉反應罐，盡量排出罐內空氣。然后在1.96104Pa的壓力下通入氫氣，于3436滴加醋酸銨吡啶溶液，繼續(xù)反應直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到6568保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17-羥基黃體酮，熔點184，收率95%。,2.工藝過程,1) 由于環(huán)氧黃體酮C4-C5有雙鍵，對溴氫酸中游離溴的含量加以限制。 2) 在氫解除溴時，為避免分子中其

16、它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護措施外，Raney鎳的活性極為重要。 3) 反應中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會阻礙反應進行，加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對，以維持反應體系的pH值的相對穩(wěn)定。,3.反應條件及影響因素,4) 氫解除溴反應是一個氣固液三相反應，必須加強攪拌。 5) Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應，引起燃燒，應注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。,3.反應條件及影響因素,1.工藝原理 （1）碘代反應 （2）置換反應 2.工藝過程 3.反應條件及影響因素,四、4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮的制備,1.工藝原理,羥

17、基黃體酮經C21位碘代和置換二步反應，引入乙酰氧基制得4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋酸酯。,（1）碘代反應 碘代反應屬于堿催化下的親電取代反應。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在OH離子作用下，氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣甲醇溶液中易被極化成I-I，其中I向C21位發(fā)生親電反應，生成17-羥基-21-碘黃體酮。,（2）置換反應（酯化反應） 酯化反應是親核取代反應，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向C21位作親核進攻，并置換出碘負離子，因而反應體系中不能有質子存在，必須用非質子極性溶劑。,在反應罐內投入氯仿及氯化鈣甲醇溶液的

18、1/3量，攪拌下投入17-羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0。將碘溶于其余2/3的氯化鈣甲醇溶液中，慢慢滴入反應罐中，保持溫度在02 ,滴畢，繼續(xù)保溫攪拌反應1.5h，加入預冷至-10的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17-21-碘羥基黃體酮。,2.工藝過程,工藝過程,加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10 左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應到90 ,再保溫反應0.5h，冷卻到10 ,過濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點226,收率95%。,（1）碘代反應的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會呈粘稠狀，不易過濾造成后

19、處理麻煩，生產上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應催化之用。 （2）必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難造成產品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。,3.反應條件及影響因素,（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應中反應溫度宜逐步升高。 （4）碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應制備化合物S的工藝已應用多年。也可應用相轉移催化。,3.反應條件及影響因素,五、氫化可的松的制備,1.工藝原理 2.工藝過程 3.反應條件及影響因素,工藝原理,應用犁頭霉菌對醋酸化合物S進行微生物氧化，在C-11位引入羥基而得到氫化可的松。 犁頭霉菌氧化專屬性不高，在

20、生成氫化可的松即11-羥基化合物，同時還產生11-羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進行分離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷為溶劑分離出體和體。,將犁頭霉菌（Absidia orchidis)在無菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)79天，在2628溫度下，待菌絲生長豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲存?zhèn)溆谩?將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調pH為5.76.3,加入0.3%的豆油。在120滅菌0.5h，通入無菌空氣，降溫到2728,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88104Pa。通氣攪拌2832h。鏡檢菌絲生長，無雜菌；用氫氧化

21、鈉溶液調pH值5.56.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調節(jié)好通氧量。,2.工藝過程,氧化814h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗，檢查反應終點，到達重點后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至010,過濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點195以上。母液中主要組分為體。 將粗品加入1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至0-5，過濾，干燥，得氫化可的松。熔點205. 上述分離物再加入1618倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過濾，濾液冷至05,過濾，干燥。得氫化可的松，熔點212

22、222,收率44%。,3.反應條件及影響因素,關鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉化率。酶的誘導。,7.4.4 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理,一、原輔材料的制備 1.薯芋皂素的制備 2.異丙醇鋁的制備 3. Ranney 鎳的制備 二、副產物的綜合利用 三、三廢治理,將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數小時，放掉浸液，加入2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74104Pa壓力下水解46h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經砸碎后用水洗至pH67，曬干。將干燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油（沸程80120)反復萃取。萃取溫度控制在602。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結晶，過濾，得到薯芋皂素。,1.薯芋皂素的制備,2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量）,2.異丙醇鋁的制備,將鋁片、異丙醇、