6.陳新月教授-不良反應(yīng)的處理.pptx

1、不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及處理,首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院 陳新月 教授,病例,病例1 女性，36歲 基因1型，HCV RNA 2106拷貝/毫升 ALT 95 IU/mL 無(wú)其它實(shí)驗(yàn)室監(jiān)察異常 派羅欣聯(lián)合利巴韋林年治療44周，血小板下降到30109/L,病例2 男性，45歲 基因1型，HCV RNA 4.5107拷貝/毫升 ALT 123IU/mL 無(wú)其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療24周，空腹血糖12.0mmol/L,是否該繼續(xù)治療？,不良反應(yīng)的影響,丙肝抗病毒過(guò)程中治療或多或少會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)影響： 病人對(duì)治療的依從性 疾病的治療結(jié)果 醫(yī)生對(duì)疾病治療效果的判斷,因不良反

2、應(yīng)減量: 40%,Fried MW, et al. N Engl J Med 2002,Berg T, et al. Gastroenterology 2006,RBV 1000/1200 mg/d,RBV 800 mg/d,Snchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006,Hadziyannis S, et al. Ann Int Med 2004,Manns M, et al. Lancet 2001,9,7,14,15,10,0,20,40,60,80,100,因不良反應(yīng)停藥(%),由于不良反應(yīng)的停藥率：PEG/RBV (48 周),Feren

3、ci P, et al. Sem Liv Dis 2004; 24 (Suppl 2): 25,病人持續(xù)治療的重要性: 對(duì)SVR的影響,12周: 240(81%) 名獲得EVR 并持續(xù)治療48周,減少劑量 (80% 藥物劑量),停藥 (80% 治療時(shí)間),SVR 67%,SVR 56%,SVR 7%,298 名基因1 型患者給予 Peg-IFN a-2a 180 g/wk + RBV 1000/1200 mg/day,完整治療(80%劑量及 療程),更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功取決于,教育并鼓勵(lì)患者,預(yù)見(jiàn)不良反應(yīng),及時(shí)預(yù)防并處理,更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功

4、取決于,教育并鼓勵(lì)患者,預(yù)見(jiàn)不良反應(yīng),及時(shí)預(yù)防并處理,一些病人更容易出現(xiàn)不良反應(yīng),Roche data on file,MLR = multivariate logistic regression,何種基線檢測(cè)重要?,評(píng)價(jià)潛在心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn) 控制現(xiàn)有疾病，如糖尿病和高血壓 提前檢測(cè)治療患者的抑郁癥狀,Ghany MG, et al. Hepatology 2009; 49: 1335,治療中評(píng)價(jià),開(kāi)始 12 周每月隨訪 然后每 812周隨訪 監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)、抑郁和依從性 每月監(jiān)測(cè)妊娠情況，重點(diǎn)預(yù)防 監(jiān)測(cè)利巴韋林相關(guān)的貧血并減量 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)應(yīng)包括: 全血檢測(cè) 血清肌酐和ALT HCV RNA (最

5、少 4, 12, 24周) 每12周甲狀腺功能,Ghany MG, et al. Hepatology 2009; 49: 1335,ALT = alanine aminotransferase;HCV RNA = hepatitis C virus RNA,更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功取決于,教育并鼓勵(lì)患者,預(yù)見(jiàn)不良反應(yīng),及時(shí)預(yù)防并處理,慢性丙肝抗病毒治療不良反應(yīng)隨時(shí)間變化的特點(diǎn),1. McHutchison JG, et al. Am J Gastro 2007; 102: 880; 2. Reau N, et al. Am J Gastro 2008; 103: 198

6、1 3. Russo MW, Fried MW. Gastroenterology 2003; 124: 1711;4. Kraus MR, et al. World J Gastroenterol 2005; 11: 1769 5. Fontana RJ, et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 6; Smith, JP. Pharmacotherapy 2008; 28: 1151,0,4,5,11,12,干擾素治療時(shí)間(周),嚴(yán)重程度,6,7,8,9,10,1,2,3,乏力6,感冒樣癥狀3,6,精神不良反應(yīng) (抑郁)46,貧血1,2/ 中性粒細(xì)胞減少3/

7、 血小板減少3,13,需要緊急關(guān)注的不良反應(yīng),嚴(yán)重抑郁 胸痛和呼吸困難 持續(xù)發(fā)熱 視力喪失或不清 銀屑病加重 血樣腹瀉 特殊出血和青腫 嚴(yán)重腹痛或后腰痛,Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: (accessed June 2011),需要緊急關(guān)注的不良反應(yīng),嚴(yán)重抑郁 胸痛和呼吸困難 持續(xù)發(fā)熱 視力喪失或不清 銀屑病加重 血樣腹瀉 特殊出血和青腫 嚴(yán)重腹痛或后腰痛,Hepatitis C

8、 Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: (accessed June 2011),病人應(yīng)理解不良反應(yīng)可以有效控制, 避免停藥,更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功取決于,教育并鼓勵(lì)患者,預(yù)見(jiàn)不良反應(yīng),及時(shí)預(yù)防并處理,HCV治療常見(jiàn)的不良反應(yīng),流感樣癥狀 乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et a

9、l. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: (accessed June 2011),HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),HCV治療常見(jiàn)的不良反應(yīng),流感樣癥狀 乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,1. Fried M, et al. NE

10、JM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: (accessed June 2011),血液學(xué)不良反應(yīng) 貧血,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少,HC

11、V 治療相關(guān)的不良反應(yīng),HCV治療常見(jiàn)的不良反應(yīng),流感樣癥狀 乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www

12、. (accessed June 2011),皮膚的不良反應(yīng)4 皮疹和瘙癢, 注射部位反應(yīng), 脫發(fā),視力問(wèn)題,血液學(xué)不良反應(yīng) 貧血,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少,HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),HCV治療常見(jiàn)的不良反應(yīng),流感樣癥狀 乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C

13、 Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: (accessed June 2011),神經(jīng)精神癥狀 認(rèn)知障礙, 焦慮, 抑郁, 易怒, 失眠(罕見(jiàn)) 基線抑郁癥狀能預(yù)測(cè)治療過(guò)程中抑郁的發(fā)展,皮膚的不良反應(yīng)4 皮疹和瘙癢, 注射部位反應(yīng), 脫發(fā),視力問(wèn)題,血液學(xué)不良反應(yīng) 貧血,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少,HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),HCV治療常見(jiàn)的不良反應(yīng),流感樣癥狀 乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,1. Fried M

14、, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: (accessed June 2011),消化道不良反應(yīng)4 惡心(肝炎的癥

15、狀和治療均可有關(guān)), 腹瀉,體重減輕 脫水,味覺(jué)改變,神經(jīng)精神癥狀 認(rèn)知障礙, 焦慮, 抑郁, 易怒, 失眠(罕見(jiàn)) 基線抑郁癥狀能預(yù)測(cè)治療過(guò)程中抑郁的發(fā)展,皮膚的不良反應(yīng)4 皮疹和瘙癢, 注射部位反應(yīng), 脫發(fā),視力問(wèn)題,血液學(xué)不良反應(yīng) 貧血,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少,HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛藥,如撲熱息痛或布洛芬,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛藥,如撲熱息痛或布洛芬,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,保持足夠飲水,充足睡眠,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛

16、藥,如撲熱息痛或布洛芬,休息時(shí)用藥,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,保持足夠飲水,充足睡眠,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛藥,如撲熱息痛或布洛芬,不建議也無(wú)需減小劑量,休息時(shí)用藥,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,保持足夠飲水,充足睡眠,抑郁的處理,治療前應(yīng)用選擇性5羥色胺受體阻斷劑 (SSRI) 可以預(yù)防脫落，增加SVR1，2 癥狀出現(xiàn)后開(kāi)始應(yīng)用SSRI3 不用藥策略，如 咨詢，家庭安慰 嚴(yán)重的病例可能需要停止治療,1. Raison C, et al. Ailment Pharmcol Ther 2007; 25: 1163742. Morasco B, et al. J Affe

17、ct Disord 2007; 103: 83903. Kraus M, et al. Gut 2008; 57: 5316,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (30-40%) 胃蠕動(dòng)促進(jìn)劑或止吐藥物 (多巴胺激動(dòng)劑或5HT4 激動(dòng)劑),胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (30-40%) 胃蠕動(dòng)促進(jìn)劑或止吐藥物 (多巴胺激動(dòng)劑或5HT4 激動(dòng)劑),腹瀉: (10%) 阿片受體 激動(dòng)劑 洛哌丁胺,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (30-40%) 胃蠕動(dòng)促進(jìn)劑或止吐藥物 (多巴胺激動(dòng)劑

18、或5HT4 激動(dòng)劑),腹瀉: (10%) 阿片受體 激動(dòng)劑 洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%) 表面麻醉或表面使用類固醇藥物,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (30-40%) 胃蠕動(dòng)促進(jìn)劑或止吐藥物 (多巴胺激動(dòng)劑或5HT4 激動(dòng)劑),腹瀉: (10%) 阿片受體 激動(dòng)劑 洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%) 表面麻醉或表面使用類固醇藥物,體重減輕: (20-30%) 勸解, 檢查血糖和甲狀腺素,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (30-40%) 胃蠕動(dòng)促進(jìn)劑或止吐藥物 (多巴胺激動(dòng)

19、劑或5HT4 激動(dòng)劑),腹瀉: (10%) 阿片受體 激動(dòng)劑 洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%) 表面麻醉或表面使用類固醇藥物,體重減輕: (20-30%) 勸解, 檢查血糖和甲狀腺素,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,味覺(jué)改變,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (30-40%) 胃蠕動(dòng)促進(jìn)劑或止吐藥物 (多巴胺激動(dòng)劑或5HT4 激動(dòng)劑),腹瀉: (10%) 阿片受體 激動(dòng)劑 洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%) 表面麻醉或表面使用類固醇藥物,體重減輕: (20-30%) 勸解, 檢查血糖和甲狀腺素,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,味覺(jué)改變,脫水,貧血的處理

20、(i),開(kāi)始治療時(shí)應(yīng)用恰當(dāng)劑量的RBV有助于增加治愈的幾率 EPO 的應(yīng)用允許使用較高的起始RBV劑量，貧血發(fā)生少，SVR高,1. Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124,EPO = Erythropoietin,貧血的處理(ii),盡量長(zhǎng)時(shí)間的保持最佳劑量 保持RBV劑量對(duì)防止復(fù)發(fā)非常重要1 如果需要減低RBV劑量, 應(yīng)該從最小的降低量開(kāi)始 (200 mg/天) 并維持利巴韋林用藥 Hgb 8.5 g/dL沒(méi)有心血管危險(xiǎn)的病人中，劑量減少至 600 mg 如果Hgb 8.5 g/dL可以停藥,1. PEGASYS SPC

21、,Hgb = 血紅蛋白,中性粒細(xì)胞減少和血小板減少,中性粒細(xì)胞減少和血小板減少一般在治療后出現(xiàn)，在46 周后穩(wěn)定 中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度與感染的發(fā)生不相關(guān)1,2 如果中性粒細(xì)胞750/mm3 或者血小板 50 000/mm3可以調(diào)整PegIFN用量3 一旦細(xì)胞數(shù)恢復(fù)，可以考慮恢復(fù)Peg-IFN用量 極少需要停用Peg-IFN: 僅有以下情況可考慮：中性粒細(xì)胞500/mm3 或血小板25 000/mm3,1. Cooper C, et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 1674 2. Antonini MG, et al. Infection 2008; 36: 25

22、0 3. PEGASYS SPC,其它抗病毒治療過(guò)程中少見(jiàn)/罕見(jiàn)的不良反應(yīng),發(fā)熱,治療中的不良反應(yīng)(% difference),Peg-IFN a-2b 1.5 g/kg/wk + RBV 8001400 mg/d,Peg-IFN a-2a 180 g/wk + RBV 1000/1200 mg/d,Peg-IFN a-2a 和Peg-IFN a-2b治療不良反應(yīng)的區(qū)別,McHutchison J, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 580,第一代DAA的應(yīng)用增加不良反應(yīng)的發(fā)生特別是貧血和皮疹,II和III期臨床研究關(guān)于皮疹的匯總分析: telaprevir治療期

23、間,特征: 典型的瘙癢和濕疹, 包括30% BSA 罕有病情進(jìn)展(10%) 至發(fā)生的時(shí)間: 大約50% 的皮疹在治療前4周發(fā)生 但皮疹可能發(fā)生在Telaprevir治療的任何時(shí)間,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,100,80,60,20,0,40,55,33,T12/PR (n-1346),皮疹發(fā)生率 (%),安慰劑/PR48 (n-764),皮疹發(fā)生率(%),80,60,20,0,40,37,5,100,14,輕度,重度,中度,T12/PR arm, 90%的皮疹 = 輕度/中度,皮損程度的分級(jí),輕度: 局部皮膚損傷和/或某處皮膚損傷分布于局

24、部區(qū)域 (至多在身體若干局部區(qū)域出現(xiàn)) 中度: 皮疹擴(kuò)散至50%的體表面積 重度: 皮疹范圍50% 體表面積或全身癥狀，粘膜潰瘍，局部區(qū)域病變，上皮脫落 瘢痕:長(zhǎng)期嚴(yán)重的藥物相關(guān)皮損可導(dǎo)致顯著的病變,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,用藥決策: 輕度或中度皮疹,皮疹,輕度,中度,治療輕度或中度皮疹患者 潤(rùn)膚劑 局部激素 系統(tǒng)性抗組胺藥物可用于相關(guān)瘙癢 避免接觸陽(yáng)光和熱源，穿著寬松的衣物 在洗澡水中加入燕麥,檢測(cè)皮疹進(jìn)展或全身癥狀直至皮疹緩解 對(duì)于中度皮疹，可考慮咨詢

25、皮膚科醫(yī)生。若中度皮疹繼續(xù)進(jìn)展，則需要考慮停用Telaprevir 若Telaprevir停藥后7天內(nèi)，皮疹尚未改善，則應(yīng)停用RBV。當(dāng)Telaprevir停用后皮疹繼續(xù)惡化，則應(yīng)考慮盡快停用RBV PEG-IFN可以繼續(xù)用藥，除非合并有禁忌癥 當(dāng)中度皮疹進(jìn)展至重度（ 50% 體表面積），應(yīng)停用Tellaprevir,用藥決策: 重度皮疹和瘢痕,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,TELAPREVIR 一旦停用不可再次治療,皮疹,重度,瘢痕,重度皮疹：皮疹范圍50%體表面積或出現(xiàn)明顯全身癥狀，粘膜潰瘍，局部區(qū)域病變，上皮脫落 瘢痕：泛發(fā)型大泡型藥疹

26、，藥疹伴酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和全身癥狀（DRESS）， Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性壞死性表皮松解型藥疹（TEN） ，急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP），多形紅斑（EM）,立刻停用Telaprevir。若有必要可向皮膚科醫(yī)生咨詢 監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展或全身性癥狀直至皮疹緩解。若Telaprevir停藥后7天內(nèi)，皮疹尚未改善（若皮疹惡化，則時(shí)間點(diǎn)前移），則應(yīng)開(kāi)展后續(xù)干預(yù)措施，并考慮停用RBV和/或PEG-IFN 無(wú)論是中止治療，還是暫時(shí)停用Telaprevir，PEG-IFN或RBV都應(yīng)該向皮膚科醫(yī)生咨詢,第一代DAA會(huì)加重/增加貧血的發(fā)生,Telaprevir EU SmPC Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195206,患者比例 (%),100,80,60,20,0,40,34,8,T12/PR Placebo/ PR48,14,2,T12/PR Placebo/ PR48,Hemoglobin 10 g/dL,Hemoglobin 8.5 g/dL,患者比例 (