細(xì)胞和分子免疫學(xué)課件模板-070(共74)

1、細(xì)胞和分子免疫學(xué) 課件模板-70,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（二）甲狀腺激素,（二）甲狀腺激素：,甲狀腺激素對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有促進(jìn)作用。新生及年輕大鼠去甲狀腺后，將引起外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目降低，抗SRBC的抗體反應(yīng)下降，脾細(xì)胞對(duì)PHA刺激的增殖反應(yīng)減弱，這些效應(yīng)有一定的時(shí)間依賴性，即新生大鼠去甲狀腺后的上述變化發(fā)生于斷乳后，而年輕大鼠亦需經(jīng)40-60日顯類似改變?？梢?，甲狀腺對(duì)免疫機(jī)能有正性調(diào)控作用。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（二）甲狀腺激素,（二）甲狀腺激素：,遺傳性免疫缺損的Snell-Bagg小鼠給予生長激素（GH）及T4后可重建其免疫功能。T3可能增加幼齡小鼠胸腺上皮細(xì)胞數(shù)目，并增大髓質(zhì)體積。長

2、期給予T4可提高外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量，特別是T細(xì)胞數(shù)目。在小鼠及人，甲狀腺激素均促進(jìn)淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原的增殖反應(yīng)，并有明顯的劑量依賴關(guān)系。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,1.GH人的GH由191個(gè)氨基酸殘基組成，不同種屬的GH結(jié)構(gòu)和活性有較大的差異。GH是腺重體激素中極重要的免疫調(diào)節(jié)因子。GH受體是紅細(xì)胞生成素（EPO）受體超家族的一員，GH既可借助受體直接影響免疫細(xì)胞的功能，也可由胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor,IGF）的介導(dǎo)而間接作用于免疫細(xì)胞，因GH誘導(dǎo)IGF的生成，且IGF-I受體分布于所有外周血單個(gè)核細(xì)胞膜上。

3、,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,GH可影響免疫系統(tǒng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，其中胸腺為其主要的靶器官。 （1）小鼠去垂體后胸腺體積和重量減少，淋巴組織萎縮，DNA合成減少，由抗原誘發(fā)的抗體反應(yīng)減弱，脾臟中NK細(xì)胞活性下降。大鼠去垂體后素現(xiàn)為胸腺和淋巴結(jié)的增殖反應(yīng)減弱，脾臟中DNA代謝速率慢，皮膚移植后排斥反應(yīng)受抑制，難以誘發(fā)佐劑性關(guān)節(jié)炎，且抗體合成銳減。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,給予GH則可逆轉(zhuǎn)去垂體后的上述變化。 （2）兒單期重體功能低下引起侏儒癥，伴有貧血及EPO降低。以GH治療則促進(jìn)生長，增加骨髓中淋巴細(xì)胞的數(shù)目并加速血

4、，尿中EPO含量也增高。 （3）隱生遺傳性垂體性侏儒小鼠（Snell-Bagg小鼠）的免疫機(jī)能較差，突出表現(xiàn)為胸腺退化早，外周淋巴組織及骨髓中細(xì)胞稀少，免疫反應(yīng)性降低等。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,以GH及T4聯(lián)合處理此株小鼠，可防止胸腺萎縮，提高淋巴細(xì)胞數(shù)目，恢復(fù)免疫機(jī)能。GH的這一作用可能是由胸腺介導(dǎo)的，因去胸腺后GH促進(jìn)免疫功能的作用消失，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)GH能促進(jìn)胸腺激素的釋放。 （4）衰老時(shí)，GH分泌減少，免疫功能降低。結(jié)予GH媃中恢復(fù)免疫功能，促進(jìn)胸腺激素的分泌，可速T細(xì)胞前體進(jìn)入胸腺，并處長衰老小鼠的壽命。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激

5、素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,分泌GH的GH3垂體瘤細(xì)胞移植也可增加胸腺體積和胸腺細(xì)胞數(shù)目。 （5）GH促進(jìn)正常人T細(xì)胞集落的形成，并刺激淋巴細(xì)胞的增殖。GH可加強(qiáng)PMA對(duì)單個(gè)核細(xì)胞釋放H2O2的刺激效應(yīng)。GH還可加強(qiáng)單個(gè)核細(xì)胞的趨化活性，此作用可被SS所拮抗。M在GH刺激下對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的攝取和降解加速。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,新近報(bào)道證明，重組GH可直接刺激B細(xì)胞增殖及分泌Ig。 基于上述事實(shí)，有人提出可應(yīng)用GH治療骨髓功能衰竭、免疫功能低下以及抗衰老。 2 .PRLPRL存在于所有脊椎動(dòng)物體內(nèi)。在低等變溫動(dòng)物，PRL可能主要參與對(duì)滲

6、透壓、生長、發(fā)育和代謝等的調(diào)節(jié)。而一地哺乳動(dòng)物及鳥類，PRL與生殖功能密切相關(guān)，如刺激哺乳動(dòng)物乳腺的發(fā)育和分泌乳汁，雄性附性器官的生長和分泌，加速雌體的黃體生成及溶解等。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,在分子結(jié)構(gòu)上，PRL與GH及胎盤催乳素均二盼相似，且PRL與GH的各血特異性受體錄屬于紅細(xì)胞生成素受體超家族。同GH相似，PRL也對(duì)免疫功能珍有正調(diào)節(jié)作用。 PRL不僅促進(jìn)乳腺發(fā)育和泌乳，還能提高乳腺中分泌IgA的細(xì)胞數(shù)目，淋巴細(xì)胞游走進(jìn)入乳腺。母乳中PRL濃度與嬰兒血漿IgG及T淋巴細(xì)胞數(shù)目成正相關(guān)，說明母乳喂養(yǎng)是重要的免疫刺激作用。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（

7、三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,去垂體動(dòng)物于腎囊下埋植同種異體垂體后，可恢復(fù)多種免疫功能，如抗SRBC的抗體形成，對(duì)DNCB的接觸致每及佐劑性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。已知移植垂體主要分泌大量的PRL，故PRL可能是移植重體恢復(fù)免疫力的主要因素，因?yàn)閱渭兘o予PRL媃中恢復(fù)去垂體動(dòng)物的免疫機(jī)能。反之，向去重體動(dòng)物注射抗PRL抗血清，則支物發(fā)生貧血甚至死亡。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,抑制PRL分泌的藥物也同樣抑制動(dòng)物對(duì)DNCB的接觸性超敏反應(yīng)。 PRL的免疫調(diào)節(jié)作用涉及如下方面：促進(jìn)抗體合成；刺激法氏囊細(xì)胞的分裂增殖；促進(jìn)胸腺組織的增生，誘導(dǎo)腈胎期胸

8、腺細(xì)胞表達(dá)Thy-1抗原及T細(xì)胞抗原；與IL-2協(xié)同刺激T細(xì)胞的克隆增殖，并誘導(dǎo)其表達(dá)IL-2R，對(duì)克隆的 T細(xì)胞L2株系，PRL也與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)其表達(dá)干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF-1），C-myc，ODC（鳥氨酸脫羧酶）、組蛋白及cyclin B等分子，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖；刺激大鼠Nb2淋巴瘤的增殖，并抑制Dex引起的DNA斷裂，防止及對(duì)抗Nb2細(xì)胞的Dex作用的凋零；激活M；激活NK細(xì)胞，并與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)LAK活性。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,3.ACTHACTH為39肽，可影響多種免疫細(xì)胞。在整體水平，ACTH的效應(yīng)至少經(jīng)由二條途徑，其一是刺激G

9、C的分泌而間接引起免疫抑制，其二是借助其在免疫細(xì)胞膜上的特異受體而直接影響免疫功能。ACTH純制劑引起胸腺萎縮及脾萎縮，伴有淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，而去腎上腺后此效應(yīng)仍然存在。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,（1）ACTH對(duì)B細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)：ACTH在體外可抑制T細(xì)胞依賴性抗原（如SRBC）及非信號(hào)依賴性抗原（如DNP-Ficoll）的抗體反應(yīng)，減少PFC數(shù)目。此作用具有明顯的ACTH分子結(jié)構(gòu)特異性，如ACTH（1-39）為抑制性的，而ACTH（1-24）無效。ACTH還可與IL-2或DCGF協(xié)同刺激正常的B細(xì)胞生長和分化。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類

10、激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,對(duì)BCL1細(xì)胞系而言，ACTH可能以自分泌方式促進(jìn)其增殖。 （2）ACTH對(duì)T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)：ACTH抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-，并調(diào)節(jié)IL-2的生成。新近發(fā)現(xiàn)，Jurkat細(xì)胞膜上CD3分子的鏈磷酸化過程也受ACTH的負(fù)性調(diào)控。ACTH能增強(qiáng)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）中的細(xì)胞毒作用。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,此外，ACTH能完全陰止IFN誘導(dǎo)M的殺傷腫瘤活性，并抑制腹腔M的MHC類分子表達(dá)。 4.-END-END與ACTH來源于共同的前體POMC，由于-END既能自重體釋放，也可在免疫細(xì)胞中合成，且其受體廣布于多種免疫細(xì)

11、胞，故-END具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。 （1）-END對(duì)T細(xì)胞的影響：-END可促進(jìn)T細(xì)胞的增殖反應(yīng)，但也有相反報(bào)道。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,-END還能抑制T細(xì)胞表達(dá)IL-2R，抑制人外周血T細(xì)胞（HPBTL）的玫瑰花環(huán)形成率，改變T細(xì)胞膜上CD3原的表達(dá)，影響PHA引起CD3鏈的磷酸化以及干擾CD3-TCR復(fù)合物的內(nèi)化過程。 （2）-END對(duì)其它免疫細(xì)胞的影響：-END以劑量依賴方式促進(jìn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作，并可活化M促進(jìn)其吞噬和趨化活性，并可調(diào)節(jié)MHC 類分子的表達(dá)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,除-EN

12、D外，-END，-END強(qiáng)啡肽（dynorphin），M-ENK及L-ENK等阿片肽類均可借助各種阿片樣受體調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。 5.CRH作為41肽的下丘腦激素，CRH至少經(jīng)由二條途徑影響免疫機(jī)能：CRH可單獨(dú)或與AVP協(xié)同刺激ACTH的釋放而激動(dòng)GC的分泌，后二者均具有廣泛的免疫抑制效應(yīng)；CRH借助免疫細(xì)胞膜上的受體而直接影響免疫細(xì)胞。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,鑒于CRH可由胸腺及脾臟等免疫器官合成，故CRH可能具有重要的生理性免疫調(diào)節(jié)作用。CRH抑制人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-1及IL-6，CRH可能首先抑制IL-1的生成，引起IL-6繼發(fā)性分

13、泌減少。妊娠時(shí)CRH及GC的血漿中濃度均升高，故可能抑制母體對(duì)胎我的免疫反應(yīng)。 也有文獻(xiàn)報(bào)道了CRH的免疫增強(qiáng)作用，CRH可刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-6，抑制IFN-的分泌，但不影響此類細(xì)胞的增殖及IL-1的分泌。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,有報(bào)道nM水平的CRH能刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-2及IL-1，增強(qiáng)LPS及PHA分別對(duì)IL-1及IL-2的促分泌反應(yīng)，刺激-END的分泌CRH亦能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，IL-2R（Tac）的表達(dá)水平，并可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞作用。 6.LHRH胸有少脾臟不僅含有CRH及其mRNA，也有CRH的受體

14、表達(dá)，且此類受體直接分布于大鼠及小鼠的淋巴細(xì)胞上。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,目前認(rèn)為，胸腺可能是衰老的時(shí)釧。老齡大鼠胸腺重量呈進(jìn)行性減輕，同時(shí)伴有CRH受體數(shù)目的減少，而給予CRH強(qiáng)效類似物（LHRHA）可逆轉(zhuǎn)這些改變，并在單用或合用ConA時(shí)促進(jìn)胸腺細(xì)胞的增殖反應(yīng)，刺激IL-2R的表達(dá)。LHRH-A主要影響CD4+或CD8+T細(xì)胞亞群。雄鼠去勢(shì)也可引起類似變化，如再給予LHRH-A則呈協(xié)同作用。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,LHRH在體內(nèi)或體外均具有促進(jìn)免疫功能的作用。 7.SP在從多神經(jīng)肽中，SP的免疫調(diào)節(jié)

15、效應(yīng)研究最為廣泛和深入。SP可影響所有的免疫細(xì)胞。 （1）SP對(duì)人外周血淋巴細(xì)胞的作用：SP有劑量信賴性的促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng)，并加強(qiáng)ConA及PHA的刺激反應(yīng)，SP受體拮抗劑可抑制此反應(yīng)。因此SP可能是T細(xì)胞的絲裂原或輔助絲裂原。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,SP還可刺激小鼠脾淋巴細(xì)胞、腸壁Peyer氏結(jié)及腸系膜淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞的增殖。SP及其N端片斷SP1-4可防止大鼠應(yīng)激所致的胸腺萎縮，在對(duì)鎳過敏的個(gè)體，SP加強(qiáng)硫酸鎳的促T淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng)。另有發(fā)現(xiàn)，SP不依賴受體介導(dǎo)亦能升高人T細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。 （2）SP對(duì)B細(xì)胞的作用：SP促進(jìn)B細(xì)胞分泌Ig

16、的報(bào)道較為一致。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,SP刺激體外培養(yǎng)小鼠Peyer氏結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)及脾臟來源的B細(xì)胞IgA的合成分別增加約300%、50%及70%。體內(nèi)給予SP1-7日后，上述三種組織的淋巴細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)IgA及IgM的合成明顯增加，此作用為生理性的，因所用SP劑量在生理波動(dòng)范圍內(nèi)。SP對(duì)IgA合成的影響最明顯，提示SP參與調(diào)節(jié)憉部免疫。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,（3）SP對(duì)單核-巨噬細(xì)胞的作用：SP既能促進(jìn)其吞噬和趨化游走活性，又可刺激其的氨化爆發(fā)反應(yīng)（oxidative burst），促進(jìn)多種介質(zhì)

17、的釋放，且所需DP嘗試較低。如小鼠腹腔M及人外周單核細(xì)胞的SP及SP1-4作用下吞噬功能增強(qiáng)，SP刺激豚腹腔M的有氧呼吸，加強(qiáng)花生四烯酸的代謝，生成和放出O2-、H202、TXB2、PGE、6酮PGF1、LTC4及溶酶體酶ADGase（-D-2-乙酰氨-2-脫氧葡萄糖苷酸酶）等，SP促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞釋放IL-1、IL-6及TNF-，促進(jìn)IFN-的合成與分泌，誘導(dǎo)小鼠M細(xì)胞系P388D1細(xì)胞釋放IL-1，SP可還與M-CSF協(xié)同刺激小鼠骨髓單核-巨噬母細(xì)胞系的增殖反應(yīng)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,通過以上作用SP間接地調(diào)節(jié)M與T細(xì)胞間的識(shí)別、抗原加工

18、及提呈等過程。 （4）SP對(duì)中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞作用：SP在生理濃度即可刺激人多形核白細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)，明顯增強(qiáng)C5a 所致的中性粒細(xì)胞趨化、游走運(yùn)動(dòng)及吞噬殺菌活性。SP還能促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附于支氣管上皮細(xì)胞，故可能參與呼吸道的病理過程。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,此外，SP可通過肥大細(xì)胞而促進(jìn)粒細(xì)胞的浸潤。SP對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的影響不甚明了，但SP同樣由肥大細(xì)胞脫顆粒而吸引嗜酸性粒細(xì)胞的滲出和游走，缺乏肥大細(xì)胞的WBB6F2-W/W及WCB6F2-SL/SL2系小鼠無此反應(yīng)，而當(dāng)這類小刀竕別移植同種骨髓細(xì)胞或局部注射小鼠肥大細(xì)胞后，皮下給予SP即可引

19、起該部位的嗜酸性粒細(xì)胞的滲出反應(yīng)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,（5）SP對(duì)肥大細(xì)胞的作用：在人及多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均證明了SP刺激肥大細(xì)胞釋放組織胺的效應(yīng)。SP不促進(jìn)5-HT自大鼠肥在細(xì)胞的分泌。SP誘發(fā)組胺及5-HT釋放反應(yīng)十分迅速，30秒內(nèi)釋放量可達(dá)最大值的90%，并依賴于糖酵解和氧化磷酸化過程。SP的這一作用是由G蛋白介導(dǎo)的，不需要胞外Ca2+的存在，也不引起IP3及DAG的含量變化，且IgE誘發(fā)的組胺釋放與SP的效應(yīng)間無交叉脫敏現(xiàn)象。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,肥大細(xì)胞能表達(dá)及分泌許多細(xì)胞因子，如TNF-、I

20、L-1、IL-3、IL-4、IL-6和GM-CSF等，SP則選擇性地促進(jìn)肥大細(xì)胞系CFTL12表達(dá)TNF-mRNA及釋放TNT-。上述作用表明SP對(duì)肥大細(xì)胞的影響與過敏疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切的聯(lián)系。 （6）SP對(duì)其他細(xì)胞的作用：SP促進(jìn)成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等結(jié)締組織細(xì)胞的增生，并協(xié)同IL-1的致成纖維細(xì)胞增殖活性，并可刺激其釋放膠原酶及PGE2。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）蛋白質(zhì)及肽類激素,（三）蛋白質(zhì)及肽類激素：,險(xiǎn)些，SP誘發(fā)肥大細(xì)胞分泌組胺，從而引起血管擴(kuò)張、血漿外涌及炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致局部充血水腫。在潰瘍性結(jié)腸炎、十二指腸潰瘍、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及佐劑引起的實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎等病變部位，SP含量明顯升高，胸膜腔炎性滲出液中及家兔內(nèi)毒素休克時(shí)血中SP濃度也上升，這些事實(shí)均提示SP作為一種炎性介質(zhì)參與重要的免疫病理