鼻咽癌的靶向治療

1、鼻咽癌的靶向治療由于鼻咽部位置隱蔽，患者常無不適癥狀，易造成誤診、漏診，在確診患者中，70%已為中晚期。近年來，針對中晚期患者的綜合性個體化治療已成為提高局部控制率與生存率的重要手段，然而常規(guī)放化療手段毒性反應(yīng)較大，部分患者不能耐受，有些患者對基于鉑類的化療耐藥，對治療抵抗。越來越多的分子靶向藥物被應(yīng)用于鼻咽癌的聯(lián)合放療中，可較特異地阻斷對腫瘤細胞生長起關(guān)鍵作用的信號傳導(dǎo)通路，在殺死腫瘤細胞的同時，減少對正常細胞的影響，毒副反應(yīng)輕，安全性較好，能有效改善患者生存率和生活質(zhì)量。表皮生長因子受體抑制劑抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗西妥昔單抗能與表皮生長因子受體（EGFR）特異性結(jié)合，抑制受體介導(dǎo)的

2、多種信號傳導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤細胞生長。對于EGFR高表達的頭頸部腫瘤而言，西妥昔單抗顯示出了高療效和低毒性反應(yīng)的優(yōu)勢，于2006年被FDA批準與放化療聯(lián)合，治療頭頸部腫瘤初治患者。邦納（Bonner）的研究表明，與單獨放療相比，大劑量放療+西妥昔單抗治療可顯著提高局部進展期頭頸部癌患者的中位局部控制時間（24.4個月對14.9個月）、中位無進展生存（PFS）期（17.1個月對12.4個月）和3年總生存（OS）率（55%對45%），且西妥昔單抗并未加重放療相關(guān)毒性作用。EXTREME多中心隨機對照期臨床研究表明，在標準化療方案中聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗能進一步提高患者生存率，且觀察到的中位OS期（1

3、0.1個月）長于以往期臨床研究的數(shù)據(jù)。對于鉑類耐藥人群，西妥昔單抗同樣顯示出了優(yōu)勢。巴塞爾加（Baselga）等納入96例鉑類耐藥的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細胞癌患者，給予西妥昔單抗+順鉑或卡鉑化療，意向治療人群（ITT）療效評估顯示，有效率為10%，疾病控制率達53%，中位至疾病進展時間（TTP）為85天，中位生存期為183天，治療耐受性好，最常見的不良事件為痤瘡樣皮疹。對于西妥昔單抗在鼻咽癌中的臨床應(yīng)用，目前文獻報道不多。陳（Chan）等的多中心期臨床研究表明，對于既往鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，西妥昔單抗+卡鉑方案具有良好的臨床有效性及安全性。國內(nèi)進行的多中心ENCORE研究納入

4、100例鼻咽癌患者進行調(diào)強放射治療+同步放化療+靶向治療，放療劑量為6672Gy/3032f，順鉑為80mg/m2，每3周一次，同時每周應(yīng)用西妥昔單抗。中位隨訪330天，無局部復(fù)發(fā)及頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，4例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。該研究顯示了西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤的有效性。尼妥珠單抗尼妥珠單抗是國內(nèi)正式上市的第一種人源化表皮生長因子單克隆抗體，人源化程度達95%，能顯著抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，誘導(dǎo)分化，促進細胞凋亡，增強放化療療效，其靶向性強、毒副作用低。國內(nèi)期臨床試驗結(jié)果表明，尼妥珠單抗+放化療可將鼻咽癌3年生存率提高至84.29%。目前西妥昔單抗己被列入2009年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN

5、）頭頸部腫瘤聯(lián)合治療指南，尼妥珠單抗也被2009年NCCN指南中國版推薦用于晚期鼻咽癌的聯(lián)合治療。小分子TKI目前并無關(guān)于TKI的期臨床研究，大多是集中于吉非替尼和厄洛替尼治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的/期臨床研究。有研究顯示，吉非替尼治療后，OS期為68個月，緩解率為3%10%。蘇利赫斯（Soulieres）等用厄洛替尼治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（/期研究），患者OS期為6個月，緩解率為4%。TKI應(yīng)用于晚期鼻咽癌的數(shù)據(jù)更為有限。馬（Ma）等納入經(jīng)一線或二線治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，給予吉非替尼500mg/d口服，中位疾病進展（PD）時間為2.7個月。黃（Chua）等的期臨床研究，納入

6、19例至少二線治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，給予吉非替尼250mg/d口服，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒副反應(yīng)。結(jié)果顯示，患者對治療的耐受性好，僅出現(xiàn)1/2級毒副反應(yīng)，但部分緩解（PR）率及完全緩解（CR）率均為0，中位PD時間為4個月，中位OS期為16個月。另一項關(guān)于厄洛替尼+順鉑及吉西他濱一線治療的研究正在進行中。盡管EGFR-TKI的/期臨床研究顯示出良好的應(yīng)用前景，更明確的結(jié)論仍有待于期臨床研究的支持。血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑貝伐珠單抗貝伐珠單抗是目前在抑制血管生成治療領(lǐng)域取得顯著療效的藥物，無論是單獨使用或與其他化療藥物聯(lián)合使用，均可減少腫瘤血管生成。目前的臨床研究結(jié)果顯示，

7、抗血管生成治療與其他治療手段（如化療、放療）聯(lián)合應(yīng)用才有可能取得較好療效。既往研究已表明，EGFR激活可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，后者與抗EGFR藥物耐藥有關(guān)。同時抑制EGFR和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）可增加細胞凋亡，抑制細胞增殖，減少血管滲透性。沃克斯（Vokes）等在2005年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上報告了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的期和期研究，結(jié)果顯示，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用沒有出現(xiàn)毒性協(xié)同作用，但出血問題值得注意，兩藥聯(lián)合的有效率可能高于單藥，提示有必要進行隨機對照試驗。一項由紀念斯隆-凱特林癌癥中心發(fā)起的聯(lián)合貝伐珠單抗及同步放化療治

8、療局部晚期鼻咽癌的研究正在進行中。索拉非尼索拉非尼是一種多激酶抑制劑，臨床前研究顯示，其能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體（PDGFR-）、KIT和FLT-3。索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面可通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長，另一方面可通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管形成。埃爾瑟（Elser）等進行的期臨床研究表明，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌或鼻咽癌患者對索拉非尼治療耐受性好，索拉非尼單藥抗腫瘤活性與其他靶向藥物療效相當。這提示我們，應(yīng)對索拉非尼聯(lián)合其他藥物及放療進行進一步研究。帕唑帕尼帕唑帕尼是一種口服VEGF-2抑制劑，同時也針對PDGFR和干細胞因子受體（c-kit）。已有臨床研究顯示，帕唑帕尼能顯著延長晚期腎癌患者的生存時間，但其在鼻咽癌中的應(yīng)用仍處于研究階段。目前，新加坡國立癌癥中心正在開展一項關(guān)于帕唑帕尼治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的期臨床研究（GW786034），評價其療效及安全性。因具備有效性高、安全性好等優(yōu)勢，靶向治療在今后晚