16年13級毒理學(xué)講義-14-管理毒理學(xué)_W

1、管理毒理學(xué)Regulatory Toxicology何承勇 2016-12-2廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院1毒理學(xué)研究三大范疇描述毒理學(xué)通過各種毒性試驗研究外源化學(xué)物的毒作用特征。機制毒理學(xué)研究外源化學(xué)物對生物體毒作用的細胞、生化、分子機制。管理毒理學(xué)依據(jù)描述和機制毒理學(xué)對外源化學(xué)物毒作用規(guī)律的研究成果，確定需要管理的外源性化 學(xué)物，制訂相應(yīng)的管理法規(guī)及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，并以此為依據(jù)對外源化學(xué)物進行有效的管理，以保障接觸人群 的健康。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2【目的要求】掌握管理毒理學(xué)的基本概念、危險度分析 熟悉安全性評價程序及注意事項、外源化學(xué)物 的安全性管理、GLP了解全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度 廈門大學(xué)公

2、共衛(wèi)生學(xué)院3一、管理毒理學(xué)(Regulatory Toxicology)將毒理學(xué)的知識、技術(shù)及研究成果應(yīng)用于外源化學(xué)物的管理而形成的毒理學(xué)實際應(yīng)用的學(xué)科分支，旨在通過對有害化學(xué)物的管理達到保護公共健康的目的。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院4食品安全性毒理學(xué)評價程序管理毒理學(xué)的特點：農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序化妝品安全性毒理學(xué)評價程序上市？ 禁止？新藥安全性毒理學(xué)評價程序 依據(jù)毒理學(xué)原理和試驗數(shù)據(jù)作決策 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 5毒理學(xué)工作者 (自然科學(xué)行為)行政管理人員 （行政行為） 制定規(guī)范、準(zhǔn)則、程序?qū)Χ纠韺W(xué)研究的設(shè)計和執(zhí)行施加影響 二、外源化學(xué)物的安全性管理需要進行安全性管理的外源化學(xué)物 人體接觸后有

3、可能造成 人體有可能以某種方式接觸該化學(xué)物涉及的主要領(lǐng)域食品、醫(yī)藥物質(zhì)、成癮性物質(zhì)、物質(zhì)、工作地點安全、空氣和水的污染、化妝品、消費產(chǎn)品廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 6化學(xué)品安全管理的基本模式審批監(jiān)督認證實驗室/質(zhì)量保證安全性評價危險度評價廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院7新化學(xué)物質(zhì)新產(chǎn)品環(huán)境中現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)行政立法 法規(guī) 法律健康標(biāo)準(zhǔn)/行政監(jiān)督/行政司法環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)行政管理部門化學(xué)品安全管理的主要依據(jù)分類、分級管理化學(xué)品安全管理的主要形式登記申報制度：工業(yè)、環(huán)境化學(xué)物衛(wèi)生許可制度：健康相關(guān)產(chǎn)品廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院8化學(xué)品管理的組織機構(gòu)美國：FDA食品，藥品和化妝品EPA農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物OSHA工業(yè)化學(xué)物中國：食品藥品

4、監(jiān)督管理局化妝品、藥品、食品衛(wèi)計委涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥、獸藥環(huán)保部環(huán)境化學(xué)品公安部爆炸品廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院9外源化學(xué)物安全性管理的法規(guī)人民人民人民人民環(huán)境保大氣污染防治法水污染防治法藥品管理法品管理辦法醫(yī)療用毒性藥品管理辦法管理辦法化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例人民食品安全法衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)毒性研究指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)程序人體用藥注冊技術(shù)要求的國際協(xié)調(diào)組織（ICH） 經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OECD）廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 10毒理學(xué)研究與化學(xué)物管理廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院11毒理學(xué)科學(xué)研究工作 政府機構(gòu)管理工作 目標(biāo) 研究和試圖解釋自然現(xiàn)象，尋求科學(xué) 影響人們的行為規(guī)范，解決人際糾紛 特點 謹(jǐn)慎、漸進、

5、尊重事實 偶然性、決斷性，尋求問題的解決，不一定探索真理 結(jié)果 科學(xué)的評價 法規(guī)決策 緊迫性 相對不緊迫 一般很緊迫 化學(xué)物評價管理人員：管理部門、工業(yè)界、大學(xué)和研究咨詢機構(gòu) 措施：分類、標(biāo)簽、使用規(guī)則、限值和禁用考慮因素： 科學(xué)因素：安全性評價和危險度評價結(jié)果 非科學(xué)因素：法律、技術(shù)、費用、公眾認識 等廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院12毒理學(xué)家在化學(xué)品管理過程中的作用（1） 參與有關(guān)法律、法規(guī)的制訂 （2） 對化學(xué)品分類、分級、標(biāo)簽管理 （3） 提供技術(shù)咨詢和技術(shù)支持 （4） 衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)制訂 （5） 對新化學(xué)物質(zhì)進行毒理學(xué)安全性評價，并參與其專業(yè)技術(shù)評審； （6） 對重要的環(huán)境污染物和化學(xué)品進

6、行健康危險度評價 （7） 參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院13三、外源化學(xué)物的安全性評價廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院14 安全性和安全性評價的概念 毒理學(xué)安全性評價的基本內(nèi)容 毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作 不同階段的毒理學(xué)試驗項目 人群暴露資料 安全性評價需注意的問題 安全性和安全性評價的概念 安全性（safety）：是在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露 對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。 安全性評價（safety evaluation）：是利用規(guī) 定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有 害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在 規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。 由于安全性難

7、以確切定量，因此近年來用危險度 評定得到了迅速發(fā)展。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院15毒理學(xué)安全性評價的基本內(nèi)容 人類暴露的化學(xué)物質(zhì)的使用方式、暴露途徑和程度的 不同，對其進行安全性評價的程序和內(nèi)容也有所側(cè)重。毒理學(xué)安全性評價遵循分階段試驗的原則，因為各毒理學(xué)試驗之間是有關(guān)聯(lián)的，前期試驗往往是后期試驗的基礎(chǔ)，這可盡量減少資源的消耗。 為此，對于試驗周期短、費用低、預(yù)測價值高的試驗應(yīng)予以優(yōu)先安排。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院16毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作在進行毒性鑒定之前，必須盡可能地收集受試樣品 的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。這是進行毒理學(xué)試驗設(shè)計的基礎(chǔ)。 要求受試樣品必須是配方組成和

8、工藝流程固定、成分穩(wěn)定、純度一致的定型產(chǎn)品。 待測樣品一次提供足夠?qū)嶒炗玫臄?shù)量。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院17不同階段的毒理學(xué)試驗項目 現(xiàn)理學(xué)評價程序中，一般將毒理學(xué)安全性試驗分為4個階段試驗： 第一階段試驗 第二階段試驗 第三階段試驗 第四階段試驗 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院18第一階段試驗包括急毒試驗和局部毒性試驗。 主要測定LD50/LC50或其近似值，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用性質(zhì)、特點推測靶器官， 并對受試物的急性毒性進行分級。 實驗常要求使用兩種動物，染毒途徑應(yīng)為與人體的可能暴露途徑。 有可能與皮膚、眼、粘膜接觸的化學(xué)物質(zhì)還要求進 行皮膚、粘膜和眼刺激試驗、皮膚致敏試驗、皮膚

9、光毒和光致敏反應(yīng)試驗等局部毒性試驗。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院19第二階段試驗包括重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。 本階段試驗的目的是了解受試物與機體多次暴露后可能造成的潛在，并研究受試物是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性。遺傳毒性試驗包括基因突變試驗、染色體畸變試驗、微核試等 ，需要幾個試驗成組使用，以觀察不同的遺傳學(xué)終點，提高預(yù)測遺傳和致癌的可能性。 發(fā)育毒性試驗主要是傳統(tǒng)致畸試驗。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院20第三階段試驗 包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗 亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)重復(fù)暴露受 試物所引起的毒效應(yīng)的強度、性質(zhì)、靶器官及可逆性，預(yù)測對人體健康的性 生殖毒性試

10、驗用于觀察受試物對生殖過程的有害影響。 毒動學(xué)試驗是為了檢測受試物或其代謝物的體內(nèi)過程、相關(guān)代謝酶及外源化學(xué)物對代謝酶的影響。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院21第四階段試驗包括慢性毒性試驗和致癌試驗。 慢性毒性試驗的目的是檢測受試物與機體長期暴 露所致的一般毒性作用，確定靶器官，獲得慢性暴露的NOAEL和LOAEL。 致癌試驗是檢查受試物的致癌作用。 兩個試驗周期長、耗費資源多，因此通常將其結(jié)合進行。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院22Typical Costs of Descriptive Toxicity TestsGenetic toxicology testsBacterial reverse muta

11、tion (Ames test) Mammalian cell forward mutationIn vitro cytogenetics (CHO cells) In vivo micronucleus (mouse)In vivo chromosome aberration (rat) Dominant lethal (mouse)Drosophila sex-linked recessive lethal Mammalian bone marrow cytogenetics (in vivo; rat)Reproduction Segment I (rat) Segment II (ra

12、t) Segment II (rabbit) Segment III (rat)7,00025,00020,00011,00022,50085,00055,00022,50090,00063,00072,000160,000廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院23TESTCOST, $TESTCOST, $General Acute toxicityAcute toxicity (rat; two routes)6,500 Acute dermal toxicity (rabbit)3,500 Acute inhalation toxicity (rat)10,000 Acute dermal irritat

13、ion (rabbit)2,000 Acute eye irritation (rabbit)1,500 Skin sensitization (guinea pig)5,000Repeated dose toxicity14-day exposure (rat)45,00090-day exposure (rat)110,000l-year (diet; rat)250,000 l-year (oral gavage; rat)300,000 2-year (diet; rat)685,000 2-year (oral gavage; rat)860,000人群暴露資料 將毒理學(xué)試驗的結(jié)果外

14、推到人具有不確定性，而人 體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。 因此，在可能的情況下，應(yīng)努力收集這些流行病學(xué) 資料，包括對職業(yè)性暴露人群的監(jiān)測、對環(huán)境污染 區(qū)居民的調(diào)查、對新藥的臨床試驗、對藥物毒性的臨床觀察、對中毒事故原因的追查等。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院24安全性評價需注意的問題 1 安全性評價是管理毒理學(xué)的一部分,應(yīng)按有關(guān)法規(guī)、規(guī)范和指南進行。234安全性評價應(yīng)有質(zhì)量控制，執(zhí)行GLP。 實驗設(shè)計和實施應(yīng)遵循3R原則。 試驗主要是對受試物的毒效應(yīng)篩選，必要時進行靶器官毒理學(xué)研究，進一步進行毒作用模式和機制研究。5結(jié)果可得到受試物毒作用的LOAEL和NOAEL，并以

15、NOAEL得出安全限值（NOAEL/安全系數(shù)）。安全系數(shù)一般采用100，即物種差異10和個體差異10兩個安 全系數(shù)的乘積。 物種差異為毒效學(xué)差異100.4與毒動學(xué)差異100.6的乘積。 個體差異為毒效學(xué)差異100.5與毒動學(xué)差異100.5的乘積 。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院25五、化學(xué)品安全性檢驗機構(gòu)政府認可的法定檢驗機構(gòu)專業(yè)性檢驗機構(gòu)政府認可的實驗室廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院26GLP實驗動物管理替代方法GLP (Good Laboratory Practice; 良好實驗室規(guī)范)為保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠，對于非臨床的實驗室研究在研究計劃制定、實施、監(jiān)督、記錄及報告等各項工作的過程和條件提出的要求和

16、指導(dǎo)。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院27GLP的主要內(nèi)容 關(guān)鍵 - 人員素質(zhì) 基礎(chǔ) - 實驗設(shè)施 手段 - SOP( Standard Operation Procedure） 保證 - QAU（Quality Assurance Unit） 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院28化學(xué)品安全管理的基本模式審批監(jiān)督認證實驗室/質(zhì)量保證安全性評價危險度評價廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院29新化學(xué)物質(zhì)新產(chǎn)品環(huán)境中現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)行政立法 法規(guī) 法律健康標(biāo)準(zhǔn)/行政監(jiān)督/行政司法環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)行政管理部門六、外源化學(xué)物的危險度分析 危險度評定廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院30危險度評定(risk assessment)對不良結(jié)果發(fā)生的機率進行描述和定量的系

17、統(tǒng)過程環(huán)境危險度評價（Environmental Risk Assessment）健康危險度評價（HealthAssessment）Risk廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院31危險度 (risk)特定條件下，某種不良結(jié)果發(fā)生的可能。某些日?；顒雍妥匀坏墓烙嬑ｋU度活動內(nèi)容吸煙(每天10支) 全部事故開車(16000公里/年) 全部交通事故工業(yè)生產(chǎn)勞動自然災(zāi)害雷擊危險度*1/4001/20001/50001/80001/300001/500001/1000000*危險度以一年內(nèi)個體發(fā)生死亡的概率表示廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院32可接受危險度(acceptable risk)公眾及社會在精神及心理等方面可以承受的危險

18、度一般認為危險度低于百萬分之一的認為是可接受危險度實際安全劑量(virtually safe dose,VSD)相應(yīng)于可接受危險度水平的外源化學(xué)物接觸劑量34廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院35美國社會條件下死亡率增加1/106的活動活動死亡原因每日吸煙1.4支肺癌每日飲酒0.5L肝硬變每日在煤礦下工作1h煤塵肺開車旅行240km車禍飛行9600km意外事故在紐約市居住2天大氣污染危險度評價的步驟1.(hazard鑒定identification)2.劑量反應(yīng)關(guān)系評定(dose-response relationshipassessment)3.接觸 評定(exposureassessment)4.危險度

19、表征(riskcharacterization)廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院36（一）鑒定(hazardidentification)分析確定化學(xué)物與機體接觸后產(chǎn)生不良作用的性質(zhì)和特點。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院37（二）劑量反應(yīng)關(guān)系評定(dose-response relationship assessment)確定外源化學(xué)物接觸水平與有害效應(yīng)發(fā)生頻率之間的關(guān)系。外推？存在問題：高劑量-低劑量臨界效應(yīng)的NOAEL/BMD廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院381）有閾化學(xué)物的劑量反應(yīng)關(guān)系評定參考劑量（reference dose,RfD）: 日平均接觸劑量的估計值，指人群（包括敏感人群）終生暴露于該水平，預(yù)期發(fā)生非致癌或

20、 非致突變的有害效應(yīng)的危險度可低至可忽略不計RfD=NOAEL或LOAEL/（UFsMF） 經(jīng)判斷被認為是最適用于確定參考劑 關(guān)鍵效應(yīng)量的有害效應(yīng)。一般為具有最低NOAEL的有害效應(yīng)。 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院39推導(dǎo)慢性RfD時不確定性系數(shù)和修正系數(shù)的描述 標(biāo)準(zhǔn)的 UFs一般指導(dǎo)B（人群個體敏感性的變異） 在由人體的實驗或職業(yè)性暴露外推時， 估計人群中個體敏感性的差異 當(dāng)無人類長期暴露的資料或人類的資料不合適時， 由慢性動物試驗結(jié)果外推到人類時，估計動物外 推到人的不確定性 估計由人或動物亞慢性暴露 NOAEL 結(jié)果推導(dǎo)慢性暴露的不確定性 由 LOAEL 代替 NOAEL 推導(dǎo) RfD 時，說明

21、由 LOAEL 推導(dǎo) NOAEL 的不確定性 當(dāng)數(shù)據(jù)庫不完整，而需要通過部分判斷來彌補時， 說明用單個研究來解釋全部有害結(jié)局的不確定性 由專家判斷而確定的附加的 UF，它在 0 和 10 之間， 但不為 0。其大小取決于對 UF 沒有考慮到的存在于研究和數(shù)據(jù)庫中的其他不確定性的專業(yè)判斷。 A（使用動物資料外推到人） S（亞慢性研究外推到慢性研究） L（由 LOAEL 代替 NOAEL）D（數(shù)據(jù)庫不完整的不確定性） MF（修正系數(shù)） 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院40廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院41基準(zhǔn)劑量基準(zhǔn)劑量（benchmark dose，BMD）： 一個可使化學(xué)物有害效應(yīng)的反應(yīng)率略微升高（定量資料10%，

22、定性資料5%）的劑量的95%可信限下限值 用BMD來替代NOAEL，即： RfD = BMD / (UFs MF)廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院42（三）接觸評定(exposureassessment)確定人體通過不同的途徑接觸外源化學(xué)物的量及接觸條件廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院43暴露劑量的計算： Life Average Daily Dose, LADDLADD(經(jīng)消化道)=(CCREDAF)/(BWLT) C:CR:ED:AF:BW:LT:水污染物濃度（mg/L）飲用水量（L/day） 持續(xù)攝入時間(days) 吸收率；缺省值為1 體重（kg） 平均壽命（day） 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院44暴露特征：來源、路徑、途徑 （四）危險度表征(risk characterization)將鑒定、劑量反應(yīng)關(guān)系評定、接觸評定中進行的分析和所得結(jié)論綜合在一起，對人體的性質(zhì)(毒作用性質(zhì)和等級，對人群的主要健康)及危險度的大小做出估計；說明并討論各階段評價中的不確定性因素及各種證據(jù)的優(yōu)缺點等，為管理部門進行外源化學(xué)物的危險度管理提供依據(jù)。廈