沐舒坦肺保護的理論基礎.ppt

1、沐舒坦肺保護作用的基礎,肺部疾病的病因及發(fā)病機制 沐舒坦藥代動力學特點 沐舒坦5大作用機制的基礎及臨床研究,肺部疾病的病因及發(fā)病機制 沐舒坦藥代動力學特點 沐舒坦5大作用機制的基礎及臨床研究,肺部疾?。ǚ螕p傷）的病因及發(fā)病機制,氧化 應激,病原微生物,炎癥,煙草、大氣污染、粉塵、氣候及理化因素,先天遺傳因素,變態(tài)反應或自身免疫性疾病 及其他,呼吸系統(tǒng)許多疾病存在著氧化-抗氧化失衡 氣道炎癥與氧化失衡在肺部疾病中的相互作用,炎癥和氧化應激存在于多種肺部疾病,氧化-抗氧化失衡致肺部疾病,ROS產(chǎn)生過量,自由基清除能力下降,損傷肺組織導致以下疾病發(fā)生 ：COPD 、 ARDS、特發(fā)性肺纖維化（IPF

2、)、哮喘、矽肺、肺囊性纖維化(CF）等,Respiratory Medicine,1998,92:609.,高氧治療 異物刺激；博來霉素、百草枯等 缺血再灌注損傷 氧化物致環(huán)境污染（吸煙等）,炎癥與肺部疾病,內(nèi)源性和外源性炎性刺激（過敏原、細菌、病毒、免疫復合物）,肺內(nèi)初級效應系統(tǒng)活化（上皮細胞、肺泡巨噬細胞、肥大細胞等）,炎癥反應,多種炎性介質(zhì)：組胺、白三烯 B4、C4、D4、E4、PGD2、血栓素、IL-18、TNFa等,次級效應系統(tǒng)活化（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等）,氧化劑負荷增加,肺部疾病,Pneumologie,1992,46:461.,花生四烯酸,

3、環(huán)氧合酶、脂氧化酶,磷脂（磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲胺酸）,膜相關磷脂酶A2,磷脂酶A2： 在炎性組織反應中起重要作用 ，是近端和遠端效應系統(tǒng)之間 的介質(zhì),持續(xù)的炎癥和感染是COPD的特點,Sanjay Sethi,N ENGLJ MED 359;22, Novermber 27,2008,持續(xù)的炎癥和感染是COPD的特點,Steven Shapino, Advanced studies in Medicine, 2003(3)2B,s91 Amir Sharafkhaneh, Proceedings of the American thoracic society Vol 5, 20

4、08, 475,中性粒細胞、巨噬細胞、MMP 參與炎癥反應,COPD的發(fā)病與氧化抗氧化失衡,龔益,國際呼吸雜志 2009年10月第29卷第19期1173 李虹,中國臨床醫(yī)生,2004年第32卷第1期,氧化物,COPD 及肺部損傷,肺損傷的病因和機制,急性肺損傷的診治現(xiàn)狀和進展，中國急診醫(yī)學雜志2009年5月第18卷5期 急性肺損傷/呼吸窘迫綜合癥進展，上海醫(yī)學2007年第30卷9期,感染、煙霧、休克、機械通氣、膿毒血癥等,氧化應激、炎癥細胞因子、TNFa、IL-1、IL-6 等,肺泡上皮損傷 肺泡上皮2型細胞損壞 肺毛細血管內(nèi)皮受損 肺泡通透性增加,肺損傷 （ ALI/ARDS）,SIRS,心

5、肺肝腎功能損傷,MODS,機械通氣導致肺損傷的機理,牟戎,醫(yī)學綜述 2009年5月第15卷第10期1535,機械通氣刺激,趨化因子細胞因子募集 (IL-1,IL-8,IL-6,IL-2, MIP-2,TNF-a, NF-kB),中性粒細胞單核 巨噬淋巴細胞,肺部炎癥,張力敏感器,陽離子通道開放,細胞內(nèi)鈣離子增加,血管通透性增加,肺水腫,直接牽拉肺泡表面,磷脂膜斷裂,PS 失活,肺泡上皮細胞膜損傷,細胞內(nèi)鈣離子增加,激活蛋白激酶C,肺部疾病的病因及發(fā)病機制 沐舒坦藥代動力學特點 沐舒坦5大作用機制的基礎及臨床研究,沐舒坦,鹽酸氨溴索(又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇) 化學名稱：反式-4-(2-氨基-3,5-

6、二溴芐基)氨基環(huán)己醇鹽酸鹽 化學結(jié)構(gòu)式： 分子式：C13H18Br2N2OHCl 分子量：414.57,藥物代謝動力學,Tmax為1.6小時 血漿蛋白結(jié)合率：成人為90，新生兒為6070% 分布容量高（410 L） ，肺臟聚集的氨溴索濃度是血濃度的17倍 清除半衰期長（10小時） 血漿清除率為660ml/分鐘，其中腎臟清除率（53 ml/min）只占8，主要通過在肝臟生物轉(zhuǎn)化進行消除 尚無藥物之間不良的相互作用的報道,人體實驗：靜滴沐舒坦1g后的肺及血藥濃度,J Emerg Surg and Intensive Care, 1990;13:179.,J Emerg Surg and Inten

7、sive Care, 1990;13:179.,人體實驗：靜滴沐舒坦1g后的肺及血藥濃度比值,肺部疾病的病因及發(fā)病機制 沐舒坦藥代動力學特點 沐舒坦5大作用機制的基礎及臨床研究,沐舒坦獨特的保護機制,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強纖毛擺動，促進痰液排出,與抗生素協(xié)同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物質(zhì),沐舒坦獨特的保護機制,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強纖毛擺動，促進痰液排出,與抗生素協(xié)同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物質(zhì),沐舒坦調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌,促進排痰,沐舒坦 裂解痰液中酸性粘多糖纖維； 選擇性抑制氣道上皮細胞對Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加； 增加支氣管粘膜分

8、泌中性粘多糖，加強了對水分的結(jié)合，從而降低痰粘度。 增加溶膠層的深度 , 恢復纖毛的活動空間及物理支持,J Pharm Pharmacol. 1991;43:841. 中國急救醫(yī)學.2001;21:59.,1,3,5,7,沐舒坦降低痰液的粘稠度,Respiration 1987;51(Suppl.1):37,沐舒坦獨特的保護機制,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強纖毛擺動，促進痰液排出,與抗生素協(xié)同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物質(zhì),沐舒坦顯著改善黏液纖毛傳輸功能,一項在急性支氣管炎豚鼠模型進行的動物實驗，觀察藥物對黏液纖毛傳輸(MCT)功能的影響,Jpn J Pharmacol. 20

9、00;83:191.,慢支病人氣道放射性標記物（ 99mTc）對照實驗提示，氨溴索使纖毛擺動頻率明顯提高，廓清速率明顯增加,沐舒坦增強纖毛活動擺動,Eur J Respir Dis . 1987; 71(suppl153): 145.,沐舒坦獨特的保護機制,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強纖毛擺動，促進痰液排出,與抗生素協(xié)同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物質(zhì),支氣管分泌物中抗生素的濃度顯著提高,支氣管分泌物中阿莫西林濃度,*p0.01 與安慰劑比較,第一天,第七天,mcg/ml,1,0.5,0,4h,8h,4h,8h,*,*,Curr Ther Res, 1988,43:734.,第一

10、天,第七天,mcg/ml,3,2,0,4h,8h,4h,8h,1,*,*,*,*,*p0.05 與安慰劑比較,支氣管分泌物中的紅霉素濃度,沐舒坦組,安慰劑組,第一天,第七天,mcg/ml,2,0,1,*,*,*,4h,8h,4h,8h,支氣管分泌物中的頭孢呋辛濃度,P 0.05,P 0.05,P 0.05,P 0.05,沐舒坦提高肺組織氧氟沙星的濃度,Biopharm Drug Dispos. 1995;16.393.,沐舒坦+抗生素提前消除肺部感染,*,80,60,0,安慰劑+抗生素,沐舒坦+抗生素,治療后胸片評分改善率（%）,70,50,Int J Clin Pharm Res 1986;

11、 6: 369.,40,30,20,10,恢復正常,好轉(zhuǎn),未改善,抗生素包括阿莫西林，氨芐青霉素和紅霉素，兩組抗生素分布情況無統(tǒng)計學差異，p0.05,*p0.01,沐舒坦獨特的保護機制,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強纖毛擺動，促進痰液排出,與抗生素協(xié)同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物質(zhì),時間(小時),時間(小時),*與0小時相比，P0.01 *與生理鹽水組相比，P0.05 與生理鹽水組相比，P0.01 # 與0小時相比，P0.05,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦抑制脂多糖誘發(fā)ALI小鼠模型的炎癥反應,沐舒坦90mg/kg/d組體重增長明顯優(yōu)于對

12、照組和地塞米松組,*P0.05 vs 對照組 $P0.01 vs 地塞米松 #P0.01 vs 對照組,沐舒坦 地塞米松,時間（小時）,體重（g）,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦降低肺組織出血、水腫、滲出、粒細胞浸潤,Intensive Care Med.2004;30:133.,肺濕干重比值明顯低于對照組,Intensive Care Med.2004;30:133.,沐舒坦抑制免疫調(diào)節(jié)的細胞因子合成,Inflamm res. 1999; 48: 86.,一項人體體外研究，從人類增殖腺和皮膚中分離出肥大細胞，嗜酸粒細胞、單核細胞和粒細胞分離自健康捐血者

13、的血沉棕黃層，乙酰半胱氨酸和氨溴索分別加入細胞培養(yǎng)液中，觀察細胞因子的分泌情況,沐舒坦抑制組胺的釋放和白三烯合成,一項人體體外研究，從人類增殖腺和皮膚中分離出肥大細胞，嗜酸粒細胞、單核細胞和粒細胞分離自健康捐血者的血沉棕黃層，乙酰半胱氨酸和氨溴索分別加入細胞培養(yǎng)液中，觀察細胞因子的分泌情況,Inflamm res. 1999; 48: 86.,沐舒坦有效抑制炎癥介質(zhì)IL-12, 調(diào)節(jié) IL-12與IL-10的比例,提高IL-12/10比例，促進Th-1的反應,Respiration 2000;67:662.,沐舒坦減輕呼吸道的炎癥和病理損害程度,SD雄性大鼠16只，隨機分為COPD模型組和沐舒

14、坦干預組 沐舒坦：腹腔注射，35mg/kg,第2-13天15-28天注射,沐舒坦提高COPD大鼠氣道中TFF3mRNA的表達,陶玉堅，中華結(jié)核和呼吸雜志2006年3月第29卷第3期209,沐舒坦對放射性肺損傷的肺保護,雄性小鼠,240只 隨機分為三組:空白對照組(C)單純照射組(SI)照射加組沐舒坦組(SI+A) 沐舒坦50mg/kg/d, 口服 照射總劑量為50 G,分無次 照射后1-9個月取肺組織,結(jié)果：三組中以 SI組最重，SI+A組膠原纖維細胞明顯減少,喬文波，中國放射醫(yī)學與防護雜志2006年4月第26卷第2期137頁,沐舒坦對放射性肺損傷的肺保護,沐舒坦可以明顯減少肺組織中的羥脯胺酸

15、和血漿TGF-1的濃度，預防肺纖維化,喬文波，中國放射醫(yī)學與防護雜志2006年4月第26卷第2期137頁,沐舒坦對慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道重塑的干預研究,目的 應用COPD大鼠模型， 檢測支氣管肺組織羥脯氨酸含量以及TGFB1的表達， 觀察沐舒坦對COPD氣道重塑的干預作用。 方法 32例雄性大鼠,觀察期為40天 對照組: 腹腔注射生理鹽水1ml,qd 模型組: 1天和第21天氣管內(nèi)注入脂多糖各200微克，其余被動吸煙，熏煙前05 h腹腔注射生理鹽水1 ml，qd 沐舒坦組：腹腔注入沐舒坦40mg/kg，qd 測定肺組織勻漿中羥脯氨酸、 TGFB1 組織切片觀察肺泡炎及肺纖維化程度,王鏡鑾

16、,國際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁,肺羥脯氨酸與氣道重塑和氣流阻塞的關系,肺羥脯氨酸含量 與支氣管肺組織 TGF-1mRNA表達的相關性,小支氣管壁厚度與 TGF-1mRNA表達的相關性,王鏡鑾,國際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁,肺組織羥脯氨酸及TGF-B1 水平,注：與對照組比較。*P005，*PO01；與模型組比較#PO01,注:TGF-Bl，轉(zhuǎn)化生長因子B1;與對照組比較*PO01;與模型組比較#PO05,王鏡鑾,國際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁,沐舒坦有效減輕氣道重塑和氣流阻塞的形成,健康組, TGF-1mRNA表達, 弱陽性,沐舒坦組,

17、 TGF-1mRNA 在氣道上皮 肺小動脈 巨噬細胞的表達, 強陽性,模型組, TGF-1mRNA 表達, 強陽性,陰性對照組, 無表達,王鏡鑾,國際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁,小結(jié),沐舒坦使支氣管肺組織羥脯氨酸含量的減少，從而減少膠原蛋白的合成，支氣管壁變薄和氣流阻塞的減輕。 沐舒坦通過減輕炎癥反應，減少潛活TGF-B1的活化，減少細胞外基質(zhì)的合成和平滑肌細胞的增殖。,王鏡鑾,國際呼吸雜志2008年第28卷第21期1300頁,沐舒坦的總體抗炎效應,Eur J Med Res. 2008; 13: 557.,沐舒坦抑制超氧陰離子和HOCL生成，減小組織毒性作用,Br J Ph

18、armacol 2003 ; 140 : 736.,沐舒坦抑制脂多糖介導的過氧化氫和一氧化氮,Pharmacol Toxicol. 2003 ; 92 (4): 173.,沐舒坦的總體抗氧化效應,Respiratory Med. 1998;92:609.,沐舒坦獨特的保護機制,調(diào)節(jié)漿液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度,增強纖毛擺動，促進痰液排出,與抗生素協(xié)同,抗炎、抗氧化,增加表面活性物質(zhì),沐舒坦刺激肺泡II型細胞合成及分泌表面活性物質(zhì),刺激肺泡II型上皮細胞的板層小體內(nèi)磷脂酰膽堿的組裝合成，為PS的親水端；并加速3H-棕櫚酸進入板層小體，形成飽和脂肪酸的疏水端。此時即為PS的主要活性成分：二棕櫚酸磷脂酰膽堿 - DPPC 。 抑制溶酶體中磷脂酶A對磷脂酰卵磷脂的降解作用,Lung 1983;161:349. Lung 1985;163:337.,沐舒坦促進肺泡II型細胞表面活性物質(zhì)生成,一項動物實驗，給予斯普拉格-道利鼠腹膜注射氨溴索75 mg/kg，每12小時1次，分別在20、24、和36小時收集肺泡2型細胞樣本進行檢測,Toxicol Ap