從一例疑難病認(rèn)識IgG4疾病

1、從一例疑難病認(rèn)識IgG4相關(guān)性疾病,患者，女，49歲 因“右頜下腺腫大5年，口干眼干2年， 左頜下腺腫大1月”入院患者5年前無明顯誘因出現(xiàn)右頜下腺腫大，無疼痛，間斷自服抗炎藥無好轉(zhuǎn)，且腫大逐漸加重，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右頜下腺切除術(shù)，病理提示右頜下腺淋巴組織增生。未行特殊處理。2年前患者出現(xiàn)口干眼干，進(jìn)食干性食物需飲水，眼干伴視物模糊，且雙眼瞼外側(cè)出現(xiàn)黃豆大小硬結(jié)，淚腺彩超提示米庫利茲病，1月前出現(xiàn)左側(cè)頜下腺腫大，病程中鼻塞明顯，平素左上腹腹脹不適，偶有胸痛、胸悶、氣短，無發(fā)熱，無皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)疼痛、光過敏、雷諾現(xiàn)象。 大小便、體力體重變化不明顯,既往體健，否認(rèn)特殊病史 查體：T36.8，P8

2、0次/分，R18次/分，BP100/70mmHg,淺表淋巴結(jié)未觸及，雙眼瞼外側(cè)均可觸及黃豆大小硬結(jié)，無壓痛，左頜下腺可觸及大小約5cm*3cm腫塊，口腔無潰瘍，無猖獗齒，雙肺呼吸音清晰，未及干濕性啰音，心律齊，無雜音，腹軟，左上腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢不腫,入院檢查：血常規(guī)正常，尿常規(guī)基本正常 肝腎功電解質(zhì)、心肌酶譜、淀粉酶正常 RF、ASO、CRP正常，IgG14g/L, IgM0.8g/L, IgA3.3g/L，補(bǔ)體正常，ESR26mm/h，乙丙艾梅正常，腫瘤標(biāo)志物、甲功正常 自身抗體（ANA系列、ANCA）抗心磷脂抗體均陰性,心電圖正常 腹部彩超：膽囊多發(fā)息肉，胰腺體尾部

3、低回聲區(qū)，心臟彩超無異常，雙側(cè)腮腺、頜下腺、頸部淋巴結(jié)彩超：右側(cè)腮腺多發(fā)低回聲，雙側(cè)頜下腺多發(fā)低回聲，雙側(cè)頸部及頜下區(qū)淋巴結(jié)顯示 肺部CT無明顯異常，左側(cè)胸腔內(nèi)限局性增厚伴鈣化 胰腺增強(qiáng)CT：胰腺體積增大，建議MRI檢查 胰腺M(fèi)RI：胰腺體尾部增粗伴信號異常。 唇腺活檢：間質(zhì)纖維組織增生，有較多淋巴細(xì)胞浸潤形成淋巴濾泡，部分為漿細(xì)胞，免疫組化：CD20濾泡（+），CD3部分（+），CD38（+），IgG4陽性漿細(xì)胞超過總漿細(xì)胞總數(shù)50% 血清IgG4：9.24G/L,診斷：IgG4相關(guān)性疾病,治療：給予強(qiáng)的松20mg/d、甲氨蝶呤、羥氯喹口服，2周后患者雙眼瞼外側(cè)硬結(jié)消失，左側(cè)頜下腺腫大較前變

4、小，鼻塞及左上腹不適好轉(zhuǎn)，1月后左側(cè)頜下腺腫塊消失，激素規(guī)律減量，病情平穩(wěn),IgG4相關(guān)性疾病,一類原因、機(jī)制不明的進(jìn)行性自身免疫?。貉?IgG4水平顯著增高，受累組織和器官由于大量淋巴細(xì)胞和 IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，進(jìn)而組織纖維化發(fā)生腫大或增生性 /結(jié)節(jié)性病變，常伴阻塞性靜脈炎。,認(rèn)識歷史,1995 年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制和自身免疫性因素相關(guān)。 2001年首次介紹AIP與IgG4 +漿細(xì)胞的關(guān)系，提出唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變， 活檢標(biāo)本顯示：大量IgG4 陽性淋巴細(xì)胞浸潤。 2003 年Kamisawa 等首次引入IgG4 相關(guān)性疾病的概

5、念， 又稱為IgG4 陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征。 2010 年在Autoimmun Rev 雜志上宣布該種疾病的誕生。,IgG4,IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，約占血液中免疫球蛋白總含量的75%。其中40%-50%分布于血清中，其余分布在組織中。 IgG： IgG1、IgG2、IgG3、IgG4（3%-6%） IgG由B細(xì)胞合成，CD4+輔助性T細(xì)胞（Th）分泌的細(xì)胞因子對其有調(diào)節(jié)作用，有研究指出， 影響IgG4合成的主要是Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和IL-21。一般認(rèn)為IgG4的產(chǎn)生是慢性抗原持續(xù)刺激的結(jié)果,好發(fā)于中老年男性，激素治療效果顯著 日本

6、報道該病發(fā)病率：2.8/100萬-10.8/100萬，我國僅為個案報道,發(fā)病機(jī)制,尚不明確 遺傳因素：研究稱日本人人類白細(xì)胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是該病的易感因子，而在韓國人中無天門冬氨酸的DQ1-57與疾病復(fù)發(fā)有關(guān) 細(xì)菌感染與分子模擬：Hp感染參與發(fā)病 自身免疫,組織病理學(xué),大量淋巴漿細(xì)胞浸潤 纖維化，特征性的形態(tài)為席紋狀 閉塞性靜脈炎,席紋樣纖維化,漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,嗜酸性血管中心性纖維化,閉塞性靜脈炎,IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤,閉塞性靜脈炎,該疾病有以下幾個特點：,血清IgG4水平升高； 受累器官或組織IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤； 病變組織可形成纖維

7、化或硬化； 糖皮質(zhì)激素治療有效。 胰腺和唾液腺（腮腺、淚腺、下頜腺）是最常見的受累器。除此還可累及膽道、后腹膜、腎臟等器官，表現(xiàn)臟器的慢性炎癥性病變,胰腺-AIP 淚腺和唾液腺-MD 頜下腺-Kuttners Tumor 膽系-硬化性膽管炎 腹膜后-腹膜后纖維化 腎臟-特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy,IMN）或小管間質(zhì)性腎炎有關(guān) 另外，輸尿管、肺、淋巴結(jié)、前列腺、垂體、甲狀腺等均可受累，因此IgG4相關(guān)性疾病與多個學(xué)科、多個系統(tǒng)相關(guān)。,IgG4相關(guān)性疾病是一個系統(tǒng)性疾病,相關(guān)疾病譜,臨床表現(xiàn),中老年易患，男性多見、 臨床譜廣泛，包括多種疾病

8、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛不常見 癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大，較隱匿 多系統(tǒng)均能受累，淚腺、唾液腺、胰腺最常見 多個器官受累常常不是同時出現(xiàn),A 雙側(cè)下頜下腺；B 雙側(cè)腮腺；C 左側(cè)淚腺；D 胰腺、左腎,AIP是以胰腺彌漫性腫大胰管廣泛狹窄為主要特點的慢性炎癥性疾病 多見于老年男性 輕微腹痛、周身不適、四肢乏力、惡心、厭食 部分患者阻塞性黃疽（多由于胰腺頭部炎癥腫脹壓迫遠(yuǎn)端越管導(dǎo)致狹窄所致）,AIP（自身免疫性胰腺炎）,AIP的臨床特點總結(jié)如下： 1）血清r球蛋白或IgG水平升高； 2）自身抗體陽性； 3）胰腺彌漫性腫大； 4）主胰管不規(guī)則狹窄； 5）胰腺的纖維化并淋巴細(xì)胞浸潤； 6）無癥狀或輕微癥

9、狀，通常無急性胰腺炎發(fā)作 7）胰腺鈣化和囊腫少見； 8）激素治有效。臨床上極易診斷為胰腺癌，而接受不必要的手術(shù)治療。,MD（米庫利次?。?1888年，米庫利次報道了1例對稱性淚腺、腮腺和頜下腺腺體腫脹為主要表現(xiàn)的病例，后來研究發(fā)現(xiàn)，腫脹的腺體中有大量淋巴細(xì)胞浸潤，稱此病為米庫利次病。 長期以來， MD被認(rèn)為是干燥綜合征的1種； 發(fā)現(xiàn)MD僅在累及器官方面與ss相近，而在臨床癥狀、并發(fā)癥、自身抗體、免疫球蛋白亞類）和組織病理學(xué)(纖維化和硬化的IgG4 +細(xì)胞百分比) 及治療方面與SS 有很大差異,MD與SS比較,(1)中老年，男性、女性均可發(fā)病，而ss則較多見于女性； (2)患者有顯著的淚腺、唾液

10、腺腫脹增大，但口干癥、眼干癥及關(guān)節(jié)痛癥狀相對較輕； (3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、過敏性鼻炎等自身免疫性疾??； (4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗體發(fā)生率較低； (5)血清IgG4水平顯著升高，組織中有大量IgG4+細(xì)胞浸潤；總IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均較ss顯著增高，而lgG3、lgA、lgM則顯著降低； (6)組織具有典型纖維化和硬化； (7)對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)敏感。,RPF（腹膜后纖維化）,1905 年由法國學(xué)者Albarran 提出； 多見于老年男性， 早期無明顯表現(xiàn)， 表現(xiàn)為腹膜后組織纖維化、硬化而引起腹腔內(nèi)空腔臟器受壓發(fā)生梗阻

11、癥狀。 壓迫腎、輸尿管， 可導(dǎo)致腎盂積水， 引起腰部酸痛，嚴(yán)重時可引起急性腎功能衰竭。 壓迫腸管， 導(dǎo)致不完全或完全腸梗阻； 壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致下肢水腫等,病理組織學(xué)：IgG4+淋巴細(xì)胞廣泛浸潤； 多中心淋巴濾泡形成； 組織硬化和纖維化。 血清學(xué)檢查有IgG4 淋巴細(xì)胞顯著增高。 CT 可見脊柱兩側(cè)具有對稱性軟組織腫塊。 B 超顯示腎積水敏感性較高， 可作為隨診治療效果及測定 腎積水變化的手段。 腹膜后纖維化患者多合并有AIP 或MD，并且多對激素治療反應(yīng)良好。,垂體,IgG4相關(guān)性垂體炎； 典型特征：垂體組織彌漫性腫大， 其間有大量IgG4 陽性淋巴細(xì)胞浸潤； 多見于老年人， 男性、女性均有

12、發(fā)?。?垂體前葉、后葉、垂體柄均可受累； 臨床表現(xiàn)無特異性， 多表現(xiàn)為倦怠、無力、身體疲憊、體重減輕、厭食， 且可有不明原因的尿崩癥,合并其他自身免疫性疾病， 如AIP、MD 、DM等； 急性發(fā)作時可導(dǎo)致垂體功能衰竭，病情危重； 垂體激素不同程度降低， 激發(fā)試驗減低、混亂； 血清學(xué)：血漿IgG4 +淋巴細(xì)胞顯著增高； CT/MRI 示垂體彌漫性腫大， 垂體柄增厚變大； 淋巴結(jié)活檢： 大量IgG4 +淋巴細(xì)胞組織浸潤； 經(jīng)激素治療后腫脹顯著減小， 血漿IgG4 陽性淋巴細(xì)胞減低；,垂體腫大也見于淋巴細(xì)胞性垂體炎（LYH） 但LYH多見于年輕女性炎， 尤其是產(chǎn)后或懷孕時期; 垂體活檢IgG4 陽性

13、細(xì)胞進(jìn)行鑒別診斷。,(1)臨床上有單一或多臟器的彌漫性或特征性腫大、腫瘤、結(jié)節(jié)、肥厚的表現(xiàn)， (2)血清IgG4水平升高135mg/dl (3)組織病理有：有明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化，IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤：IgG4/IgG陽性比在40%以上，且IgG4陽性細(xì)胞超過10個/HPF,滿足：（1）+（2）+（3） 確診 （1）+（3）擬診 （1）+（2）疑診 排除：Castleman 病、Wegener 肉芽腫、結(jié)節(jié)病、癌癥、 惡性淋巴瘤等,IgG4-RD的鑒別診斷,系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征和系統(tǒng)性血管炎和惡性腫瘤患者中有部分血清 IgG4升高 腫瘤等疾病組織中也可出現(xiàn) IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤。 上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的注釋中特別強(qiáng)調(diào)診斷 IgG4-RD必須除外受累臟器腫瘤（如癌、淋巴瘤），以及臨床類似疾?。ㄈ绺稍锞C合征、硬化性膽管炎、繼發(fā)性腹膜后纖維化、肉芽腫性多血管炎、結(jié)節(jié)病）等。,存在下述任何一項需懷疑IgG4+相關(guān)性疾病,對稱性淚腺，腮腺，頜下腺腫大 自身免疫性胰腺炎 炎性假瘤 腹膜后纖維化 組織病理提示淋巴漿細(xì)胞增生或懷疑Castlemans disease,存在下述任何兩項需懷疑IgG4+相關(guān)性疾病,單側(cè)淚腺，腮腺，頜下腺腫大 眼部腫瘤樣病變 自身免疫性肝炎 硬化性膽管炎 前列腺炎 間質(zhì)性肺炎 間質(zhì)性腎炎 甲狀腺炎或甲減 垂體炎 炎性動脈瘤 硬腦膜炎 縱膈纖維化,治療