線粒體與帕金森病PPT演示幻燈片

1、1,線粒體與帕金森病,主講：,2, 帕金森?。≒arkinsons disease，PD）又稱震顫麻痹、巴金森氏癥或柏金遜癥，多在60歲以后發(fā)病。,什么是帕金森??？, 是老年人中第四位最常見的神經(jīng)變性疾病，在 65歲人群中，1%患有此病；在40歲人群中則為0.4%.,本病也可在兒童期或青春期發(fā)病。,3,帕金森病的研究歷史, 1817年英國醫(yī)師James Parkinson 首次報道了“震顫麻痹”并未將帕金森病與其他以“震顫”和“麻痹”為主要臨床特征的疾病區(qū)分開來, 1868年Jean Martin Charcot 提出將該病更名為“帕金森病”補充了一項重要體征“肌強直”，并明確提出該病為一個獨

2、立的疾病, 1913年，Lewy等發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦內(nèi)有嗜酸性包涵體(Lewy body)。, 1919年證實其病理損害主要在黑質(zhì)。,4, 1957年，Carlsson等制作出動物帕金森病模型，并明確了帕金森病患者主要是由于多巴胺(DA)神經(jīng)遞質(zhì)所起的作用。 1960年，Birkmayer和Hornykiewicz等發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦中紋狀體和黑質(zhì)的DA含量大幅度減少，試用DA的前體左旋多巴作為外源性補充紋狀體DA含量而取得成功，由此引出多巴替代療法。 1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治療帕金森病獲得明顯臨床療效。其后研制出多種DA受體激動劑等和多巴脫羧酶抑制劑與L旋多巴復(fù)方制劑

3、。 80年代，人們應(yīng)用單胺氧化酶B(MAOB)抑制劑來阻止細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激過度，以達(dá)到細(xì)胞保護(hù)作用。 近來又研制出兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑等藥物，以求延緩DA的降解而加強多巴的療效。,5,帕金森病的主要表現(xiàn),6,帕金森病的發(fā)病機(jī)制,尚不清楚,線粒體功能障礙,中腦黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元選擇性變性死亡、紋狀體多巴胺減少,帕金森病,發(fā)病機(jī)制,是什么導(dǎo)致了線粒體功能的障礙呢？,線粒體功能障礙為什么會導(dǎo)致黑質(zhì)細(xì)胞的死亡呢?,線粒體功能障礙,7,PD患者線粒體功能異常的原因, 遺傳因素 決定線粒體酶復(fù)合體的基因發(fā)生突變復(fù)合體活性線粒體功能障礙, 內(nèi)外環(huán)境因素 1、毒物 如百枯草、某些殺蟲劑、

4、DHBT-1等復(fù)合體活性線粒體功能障礙 2、衰老及氧化應(yīng)激 衰老黑質(zhì)-紋狀體通路上的氧化應(yīng)激自由基和活性離子損害mtDNA復(fù)合體活性線粒體功能障礙,線粒體呼吸鏈,8,mtDNA易發(fā)生突變,酶復(fù)合體, 呼吸鏈中最大的復(fù)合體, 含有7個由mtDNA編碼的亞單位, mtDNA缺乏有效的修復(fù)系統(tǒng)及組蛋白的保護(hù)，加之mtDNA位于線粒體的內(nèi)膜，很容易受自由基侵害而發(fā)生突變, 線粒體編碼基因排列緊湊、無間隔區(qū)且部分區(qū)域存在重疊，因此，任何突變都會累及到基因組中的重要功能區(qū)域,膜結(jié)構(gòu)和功能受到損害，活性,9,廣泛研究發(fā)現(xiàn)PD患者多存在線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性的降低。,線粒體呼吸鏈（主、次）,10,線粒體功能障礙導(dǎo)致黑質(zhì)細(xì)胞死亡的機(jī)制,能量衰竭 只有當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生足夠的能量，細(xì)胞才能維持正常的代謝,11, 氧化應(yīng)激增加 線粒體呼吸鏈?zhǔn)求w內(nèi)產(chǎn)生自由基的主要場所，呼吸鏈中任何部位受到抑制都會使自由基生成增多,12, 細(xì)胞凋亡 盡管PD患者黑質(zhì)細(xì)胞死亡的確切機(jī)制尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明PD患者存在黑質(zhì)細(xì)胞的凋亡。, 大量研究發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈抑制劑（如：MPP+）可以導(dǎo)致黑質(zhì)細(xì)胞的凋亡, PD患者黑質(zhì)細(xì)胞中線粒體功能障礙可能會引起黑質(zhì)細(xì)胞