《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關疾病床診療專家共識》PPT幻燈片.ppt

1、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關疾病臨床診療專家共識解讀*醫(yī)院,1,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關 疾病臨床診療專家共識,江澤飛 于世英 等執(zhí)筆 孫燕 院士指導,2,主要內(nèi)容,3,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述,惡性腫瘤尸檢的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,約80的骨轉(zhuǎn)移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起,5,骨轉(zhuǎn)移的臨床特征,通常為多發(fā)轉(zhuǎn)移 單發(fā)轉(zhuǎn)移者僅占10 轉(zhuǎn)移部位： 多發(fā)生在中軸骨，如脊椎和骨盆，約占80 其次是肋骨、股骨、肱骨 生存期： 中位OS：312月不等 影響預后因素：原發(fā)腫瘤部位、KPS、有無伴發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、有無高鈣血癥、年齡等,Mizumoto M, et al. IJROBP 2011.,6,骨轉(zhuǎn)移的療效評價,FDA: 骨相關

2、事件（Skeletal Related Event, SRE）是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效評價標準 SREs幾乎涵蓋了骨轉(zhuǎn)移可能引發(fā)的客觀、可評價的所有關鍵事件,John R, et al. Journal of Clinical Oncology, 2003.,7,SRE的定義,1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky DJ, et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; 4. Smith JA, et al. Urology.

3、 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.,8,骨相關事件,嚴重影響生活質(zhì)量,Skeleltal related event (SRE),9,骨轉(zhuǎn)移的診斷,檢查方法,骨轉(zhuǎn)移篩查及檢查方法的主要依據(jù) 影像學檢查,ECT,X線,CT,MRI,PET-CT,骨活檢,骨代謝生化指標,11,ECT（放射性核素全身骨顯像）,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法 不作為確診依據(jù) 診斷效能： 敏感性： 62%98% 假陰性率：3%8% 特異性： 67%70% 假陽性率：3340%,X線/CT/MRI,X線,CT,MR

4、I,骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本、最主要的方法 敏感度低，僅4450,骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度高 特異度較高,骨轉(zhuǎn)移診斷敏感性和特異性均較高 敏感性： 82%-100% 特異性： 73%-100%,注：由于骨轉(zhuǎn)移影像學確診的要點指標是骨破壞，而MR不是判斷骨破壞的最可靠方法，因此專家組對MR用于骨轉(zhuǎn)移確診檢查尚存在爭議。,PET-CT掃描,可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤 敏感性：62100；特異性：96100,活檢,組織病理學或細胞病理學檢查是確診骨轉(zhuǎn)移的可靠方法,骨代謝生化指標,已顯示一定的應用前景 目前該類指標尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法,其它方法,14,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷流程,骨ECT （骨痛、骨折、

5、高鈣血或常規(guī)檢查）,X線/CT/MRI (骨掃描異常),骨轉(zhuǎn)移,常規(guī)檢查：,血常規(guī)、肌酐、血鈣、肝腎功能及生化指標 - 胸、腹、骨盆影像學檢查,15,骨轉(zhuǎn)移的治療,建立科學合理的骨轉(zhuǎn)移綜合診療體系,外科手術,放射治療,分子靶向治療,化學治療,內(nèi)分泌治療,雙磷酸鹽類,17,治療總則,目標：緩解疼痛，恢復功能 防止或延緩骨相關事件 （預防首次和再次SRE）,方案：個體化綜合治療,改善生活質(zhì)量,首要目標,18,對癥支持治療,雙膦酸鹽治療,外科手術,止痛藥物治療,放射治療,抗腫瘤治療,治療手段,骨轉(zhuǎn)移的治療手段,19,止痛藥物治療,癌癥疼痛藥物止痛治療原則： 口服及無創(chuàng)途徑給藥 按階梯給藥 按時給藥

6、個體化給藥 注意具體細節(jié) 止痛藥物選擇： 輕度疼痛（13分）: 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥輔助藥物 中度疼痛（46分）：阿片類止痛藥非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥輔助藥物 重度疼痛（710分）：強阿片類止痛藥非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥輔助藥物,外科治療適應癥,負重長管狀骨內(nèi)固定的適應證： 即將發(fā)生骨折 已發(fā)生骨折 病變直徑 2.5 cm 病變 50% 皮質(zhì) 完全溶骨 負重下疼痛 放療后疼痛,脊柱轉(zhuǎn)移癌的適應癥： 神經(jīng)功能受損 脊柱不穩(wěn)定 即將發(fā)生骨折 疼痛 骨盆轉(zhuǎn)移癌的適應癥： 髖臼即將或已發(fā)生病理骨折 頑固性疼痛 對側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療,21,高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤 預計原發(fā)腫瘤治療后無瘤生存期很短 經(jīng)全身治療后

7、，骨轉(zhuǎn)移灶的溶骨破壞未見好轉(zhuǎn) 全身多發(fā)骨破壞 涉及多器官轉(zhuǎn)移 全身一般條件差，有手術禁忌癥,外科治療禁忌癥,22,放射治療,作用機理： 抑制或殺死腫瘤細胞，使膠原蛋白合成增加 產(chǎn)生大量血管纖維基質(zhì) 成骨細胞活性增加，形成新骨 溶骨性病變發(fā)生再鈣化 一般在放療后3-6周開始，高峰在2-3月,23,放療的療效,放療緩解骨痛的療效： PR+CR：5988% CR：2050 對于骨痛緩解者，5570的患者不會在原治療區(qū)域復發(fā) 尚無明確證據(jù)證實骨痛緩解率與病理類型相關 放療顯效時間： 約50的骨痛在放療開始后12周內(nèi)出現(xiàn)緩解 約90的疼痛在3月內(nèi)達到緩解 放療顯效前仍需使用止痛藥物治療,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及

8、骨相關疾病臨床診斷與治療總論（2010年版）,24,外照射,體外照射：骨轉(zhuǎn)移放射治療的首選方法 適應證： 有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶 脊髓壓迫癥 選擇性地用于負重部位骨轉(zhuǎn)移的預防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移） 常用劑量及分割方式： 3000 cGy / 10F 2000 cGy / 5F 800 cGy / 1F,25,內(nèi)照射,放射核素治療： 屬于全身治療 非首選治療手段 主要用于治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌等 適應證： 酌情選擇性用于有嚴重骨疼痛的全身廣泛骨轉(zhuǎn)移患者 注意事項： 發(fā)生嚴重骨髓抑制（血小板下降）的風險較高，且恢復較慢 (約12周),26,雙膦酸鹽的應用,雙膦酸鹽的機理,機理： 抑制破骨細胞

9、介導的骨吸收作用 直接改變破骨細胞的形態(tài)學,干擾破骨細胞功能 在骨表面形成一個濃度梯度,干擾其他細胞對破骨細胞的激活 改變骨基質(zhì)的活性,28,雙膦酸鹽的療效,雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移和骨痛，效果明顯，可減少 3050SRE的發(fā)生 長期用藥安全性好 不能取代常規(guī)抗腫瘤治療及止痛治療，但可作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移綜合治療的基礎用藥,29,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的適應癥,證據(jù)水平 推薦級別 推薦,治療骨轉(zhuǎn)移疼痛： 降低骨相關事件： 治療高鈣血癥：,I I I,A A A,共識推薦 共識推薦 共識推薦,30,常用雙膦酸鹽分類及使用方法,不含氮類 口服7:377-387,40,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽,雙膦酸鹽藥物選擇：

10、,關注雙膦酸鹽的不良反應，特別需要關注腎安全和頜骨壞死的風險,41,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應,流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關節(jié)痛和肌痛） 胃腸道反應（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。?低磷血癥（無明顯臨床癥狀） 腎功能不良（監(jiān)測腎功能） 下頜骨壞死（唯一不可逆副反應，保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）,42,雙膦酸鹽類藥物主要不良反應的可能機制,1、中國醫(yī)藥報，第B04；2011-02-22； 2、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Jo

11、urnal of Medicine ,2006-10-23; 3、房桂珍，李為民，劉東剛。雙膦酸鹽類藥物引起的下頜骨壞死。中國腫瘤臨床。2007.34（18）,43,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽,雙膦酸鹽藥物選擇：,個體化的治療原則： 建議根據(jù)患者的具體情況，如腎功能、胃腸功能、患者意愿選擇藥物及給藥途徑。,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關疾病臨床診療專家共識，P18,44,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽,雙膦酸鹽藥物選擇：,盡管所有的雙膦酸鹽都存在嚴重不良反應風 險，但每個品種 出現(xiàn)風險的 概率并不相同。,SFDA，關于雙膦酸鹽藥物的不良反應，2011年04月15日,45,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽,雙膦酸鹽藥物選擇：,盡管所

12、有的雙膦酸鹽都存在上述風險，但每個品種出現(xiàn)風險的概率并不相同。,SFDA，關于雙膦酸鹽藥物的不良反應，2011年04月15日,46,雙膦酸鹽類藥物的使用應關注腎安全性 .,Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23;,47,雙膦酸鹽類藥物的使用應關注腎安全性 .,1、在治療骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗中， 使用唑來膦酸的病人有9%-15% 出現(xiàn)了腎功能減退; 2、FDA不良事件報告系統(tǒng)2001 年8月到20

13、03年3月唑來膦酸引起 的腎功能衰竭72例，有27例需要 透析治療，且已有18人死亡，發(fā) 生時間1-242天，給藥次數(shù)1-7次。,2003年FDA1,1、加拿大衛(wèi)生部警告唑來膦酸導致腎衰竭的危險； 2、要 求患者在使用任何一種劑量 的唑來膦酸之前 ，醫(yī)生應對其進行腎功能檢 查 。對 于存在 嚴 重 腎功 能不 全 的患者 不 建議使 用。,2005年加拿大衛(wèi)生部2,1、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,20

14、06-10-23; 2、 Chinese Journal of Pharamacovigilance 2006年1月第3卷第1期（總第7期）。,48,雙膦酸鹽類藥物的使用應關注腎安全性 .,1、唑來膦酸比其他栓磷酸 鹽類產(chǎn)生更多腎損害和腎衰 竭； 2、盡管唑來膦酸導致腎功 能惡化通常表現(xiàn)為急性發(fā)作， 但多數(shù)情況下并不與藥物輸 注速度相關。,2010年澳大利亞不良反應咨詢委員會3,1、使用雙膦酸鹽藥物時應關注患者健康狀況，應針對患者不同狀況調(diào)整治療方案，避免或減少不良后果的發(fā)生； 2、盡管所有的雙膦酸鹽都存在上述風險，但每個品種出現(xiàn)風險的概率并不相同。,2011年SFDA4,3、中國醫(yī)學論壇報（

15、2010年）； 4、SFDA，關于雙膦酸鹽藥物的不良反應，2011年04月15日。,49,50,Ali SM, Esteva FJ, Hortobagyi G. J Clin Oncol. 2001. Guarneri et al, The Oncologist, 2005,帕米膦酸和唑來膦酸兩年安全性對比,表明：使用唑來膦酸對腎臟的影響高于帕米膦酸,51,唑來膦酸與帕米膦酸對腎功能的影響,乳腺癌患者雙膦酸鹽治療的回顧性比較研究,共總結(jié)了3340例患者,其中唑來膦酸組312例,帕米膦酸組166例,未用雙膦酸鹽組2862例。腎損害定義為腎小球率過濾(GFR)下降25%單變量分析結(jié)果顯示,唑來膦酸

16、組和帕米膦酸組患者發(fā)生腎損害較未用雙膦酸鹽組顯著增多 唑來膦酸組平均每人每年腎損害事件數(shù)多于帕米膦酸組(P=0.0194),2006美國臨床腫瘤學會,52,仁怡對比唑來膦酸腎安全性優(yōu)勢（說明書）,1、Data on file , NOVARTIS 2、Data on file ,NJCTTQ,53,雙膦酸鹽類藥物根據(jù)腎功能進行的使用方法的調(diào)整1、2,結(jié)論：帕米膦酸二鈉較其他高活性雙膦酸鹽腎安全性好,1、 Ann Oncol 2009;20:1303-17; 2、 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關疾病臨床診療專家共識，P90,54,是唯一不可逆的不良反應，長期使用雙膦酸鹽治療的發(fā)生率為1%左右； 具體機制目

17、前不詳，各種雙膦酸鹽發(fā)生下頜骨壞死的比例不同，目前唑來膦酸報道最多，可能與雙膦酸鹽的活性強度有關，活性強的發(fā)生頜骨壞死的時間也相對越短； 應該在使用雙膦酸鹽治療前進行牙科的評估和治療，一旦開始了持續(xù)的雙膦酸鹽治療，應定期進行口腔檢查。,雙膦酸鹽類藥物的使用需警惕頜骨壞死的風險 .,55,在顎骨壞死患者的多發(fā)性骨髓瘤治療中唑來膦酸治療后增加顎骨壞死風險,根據(jù)雙膦酸鹽用藥時間骨壞死的發(fā)生率,血液學雜志 2006,56,Zole Pami Iban Pami+Zole Zole+Iban Pami+Iban Chlon+Zole Resi+Zole,7 1 0 6 1 6 0 0,86 32 2 6

18、0 3 2 1 1,4.5-123 4.9-85 4.5-105 5-21 9.4-123 16-51 N/A N/A,6-60 6-70 7-20 9-106 15-45 12-20 N/A N/A,頜骨壞死 Yes No,用藥時間 （月）,用藥次數(shù) （次）,雙膦酸鹽相關性頜骨壞死,Meletio s A,Haematologica 2006;91:969-971,57,雙膦酸鹽用于多發(fā)性骨髓瘤患者：唑來膦酸增加頜骨壞死的風險,結(jié)論：單獨使用唑來膦酸組可能產(chǎn)生的頜骨壞死風險（ONJ）顯著高于單獨使用帕米膦酸組/帕米膦酸聯(lián)合唑來膦酸以及唑來膦酸聯(lián)合伊班膦酸組,Meletio s A,Haema

19、tologica 2006;91:969-971,58,臨床療效,59,雙膦酸鹽應滿足多種臨床治療需求,60,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽,雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、6：,對于以下腎損害和頜骨壞死風險大及需劑量調(diào)整的患者，選用風險低劑量靈活的雙 膦酸鹽比如：帕米膦酸 1、雙膦酸鹽循環(huán)治療的患者（乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、 前列 腺癌等）； 2、 70歲以上的老年患者； 3、使用有腎毒性藥物的患者（順鉑等）； 4、高鈣血癥患者；,61,骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽,雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、6：,對于以下腎損害和頜骨壞死風險大及需劑量調(diào)整的患者，選用低風險劑量靈活的雙 膦酸鹽比如：帕米膦酸 5、

20、腎功能不全的患者； 6、維持治療期及臨床療效不顯著的患者等,1、Jennie T.Chang ,et al .Renal failure with the of zoledronic acid pharm. D. The New Englang Journal of Medicine ,2006-10-23; 2、 Chinese Journal of Pharamacovigilance 2006年1月第3卷第1期（總第7期）； 3、中國醫(yī)學論壇報（2010年）； 4、SFDA，關于雙膦酸鹽藥物的不良反應，2011年04月15日； 5、Meletio s A,Haematologica 20

21、06;91:969-971； 6、TONI IBRAHIM,aFRANCESCA BARBANTI,bGIANLUCA GIORGIO-MARRANO,b、et al.Osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: a retrospective study. Oncologist. 2008 Mar;13(3):330-6.,62,雙膦酸鹽類藥物治療的演變,二十一世紀,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療,預防骨轉(zhuǎn)移,保持骨密度,63,雙膦酸鹽類藥物的抗腫瘤作用,- 抑制腫瘤細胞對骨

22、基質(zhì)的侵犯和粘附 - 誘導腫瘤細胞系凋亡 (乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌) -抑制腫瘤細胞分泌破骨細胞生長因子 -抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用,64,65,氯磷酸二鈉用于乳腺癌預防治療的前瞻性研究,Breast Cancer Research 2006,8:R13 Cdoi:10,1186/bcr1384,66,氯磷酸二鈉顯著降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0,1,2,3,4,5,無事件生存率,2年期間 減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風險45% HR=0.546(0.312,0.954) P=0.031,2-5年期間 減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風險31% HR=0.692(0.484,0.99

23、0) P=0.043,時間（年）,Breast Cancer Research 2006,8:R13 Cdoi:10,1186/bcr1384,67,氯磷酸二鈉顯著提高總體生存減少23%死亡,時間（年）,Breast Cancer Research 2006,8:R13 Cdoi:10,1186/bcr1384,68,女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,Lipton et al., Cancer 2000,69,Lipton et al., Cancer 2000,帕米膦酸對絕經(jīng)前女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的作用,(中位總生存期 n=202),與安慰劑比較，患者使用帕米膦酸二鈉后中位生存期顯著延長,70,0,12,24,36,48,60,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,帕米膦酸鹽對絕經(jīng)前女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移作用顯著,總生存數(shù) (months),安慰劑,Pamidronate,P = 0.005,(總生存期n=202),生存率,Lipton et al., Cancer 2000,71,雙膦酸鹽近年詢證醫(yī)學動向,72,惡性腫瘤治療相關骨疾病的定義,惡性腫瘤治療相關骨疾?。?指因為抗腫瘤治療（尤其是內(nèi)分泌）直接或間接影響所導致的骨質(zhì)技丟失和骨質(zhì)疏松。 其病變表現(xiàn)骨量減少、骨微結(jié)構破壞、骨髓性