分化型甲狀腺癌診治指南

1、分化型甲狀腺癌診治指南(解讀),西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 崔曉海,前言,近年來我國甲狀腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)增高的趨勢(shì) 非必要的甲狀腺結(jié)節(jié)的手術(shù)率也顯著升高 甲狀腺癌的術(shù)式、放射性碘治療、TSH抑制療法和甲狀腺癌復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)等方面均缺乏共識(shí)和規(guī)范。,在女性惡性腫瘤中上升驚人！,甲癌的流行病學(xué)特征,1 甲狀腺癌約占人體惡性腫瘤的0.2%1% 。 2 據(jù)中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院資料統(tǒng)計(jì)， 甲狀腺癌占頭頸惡性腫瘤的3.06%。 3 女性多于男性，一般為24：1， 發(fā)病年齡一般為2140歲，以40歲左右中年人居多。,二 甲狀腺癌的病因,甲狀腺癌的病因尚不明了，可能與下列因素有關(guān)： （1）放射線照射的致癌作用： （

2、2）良性甲狀腺病變癌變：如甲狀腺瘤和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。 （3）內(nèi)分泌紊亂：甲狀腺乳頭狀腺癌與TSH關(guān)系較為密切。 （4）遺傳因素：甲狀腺髓樣癌可能與染色體遺傳有關(guān)。,1.乳頭狀癌,2.濾泡狀癌,3.Hrthle細(xì)胞癌,4.髓樣癌,5.未分化癌,2019年NCCN指南的病理分型,擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移,1.甲狀腺內(nèi)擴(kuò)散：甲狀腺有豐富的淋巴網(wǎng)，腫瘤可在腺體內(nèi)擴(kuò)散。 2.甲狀腺外擴(kuò)展：突破甲狀腺包膜，侵犯甲狀腺周圍組織，如氣管、食管、喉返神經(jīng)和甲狀軟骨等。 3.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：?？赊D(zhuǎn)移至頸深上、中、下組淋巴結(jié)，以中，下組為常見；喉前淋巴結(jié)，喉返神經(jīng)淋巴鏈，鎖骨上淋巴結(jié)和縱隔淋巴結(jié)也可以轉(zhuǎn)移 4. 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：甲狀腺癌常

3、可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 以肺轉(zhuǎn)移最多，其次為骨轉(zhuǎn)移。,不同病理類型甲狀腺癌有各自的臨床特點(diǎn)： （1）乳頭狀腺癌(PTC) 最常見，約占甲狀腺癌的60%70%，女性和40歲以下患者較多。 惡性度低，病程發(fā)展緩慢，從發(fā)現(xiàn)腫塊至就診時(shí)間，5年以上者 占31.8%，病程最長者可達(dá)20年以上。腫瘤多為單發(fā)，原發(fā)灶可 以很小。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率高、出現(xiàn)早、范圍廣、發(fā)展慢、 可有囊性變。甲狀腺乳頭狀腺癌預(yù)后好。,（2）濾泡性腺癌(FTC) 本病約占甲狀腺癌的15%-20%，可見于任何年齡，平均年齡較 乳頭狀腺癌高，多見于中年女性。惡性程度較高，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以血行轉(zhuǎn)移為主，常轉(zhuǎn)移到肺和骨。原發(fā)瘤一般較大，多為

4、單側(cè)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般較遲發(fā)生，多為較晚期的表現(xiàn)。,（3）髓樣癌(MTC) 本病約占甲狀腺癌的5%-10%，較少見，常易誤診為未分化癌。 甲狀腺髓樣癌病人大多數(shù)以甲狀腺腫塊而就診，病程10天至20 年不等，部分患者以頸淋巴結(jié)腫大而就診。大多數(shù)患者無特殊不適， 部分患者可有吞咽障礙、聲嘶、咳嗽、呼吸困難等癥狀， 少數(shù)患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀。 MTC來源于濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），能產(chǎn)生降鈣素（CT）、前 列腺素（PG）、5-羥色胺（5-HT）、腸血管活性肽（VIP）等。 患者可有腹瀉、面部潮紅和多汗等類癌綜合癥或其它內(nèi)分泌失調(diào) 的表現(xiàn)。,（4）未分化癌(ATC) 未分化癌又稱間變癌，是一種高度惡性的腫瘤，

5、約占甲狀腺癌的8% 。其發(fā)病平均年齡一般在60歲以上。病情進(jìn)展迅速為其最主要的臨床特征。腫塊很快累及鄰近組織器官出現(xiàn)聲嘶、咳嗽、吞咽困難及頸部疼痛等癥狀。檢查時(shí)可見甲狀腺及頸部彌漫性巨大實(shí)性腫塊，質(zhì)硬、固定、邊界不清，廣泛侵犯周圍組織。 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，常發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。,超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞 主要包括甲狀腺乳頭狀癌PTC和甲狀腺濾泡狀癌FTC ，少數(shù)為嗜酸性細(xì)胞腫瘤。低分化型甲狀腺癌 也屬于DTC范疇。,DTC的治療方法主要包括： 手術(shù)治療 術(shù)后 131I治療 TSH抑制治療 其中，手術(shù)治療最為重要，直接影響本病的后續(xù)治療和隨訪，并與預(yù)后密切相關(guān) 。

6、,手術(shù)治療 甲狀腺的切除范圍 頸部淋巴結(jié)的處理,手術(shù)治療,如何確定分化型甲狀腺癌（DTC）患者的手術(shù)切除術(shù)式？ 需要考慮以下因素：腫瘤大小；有無侵犯周圍組織；有無淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；單灶或多灶；童年期有無放射線接觸史；有無甲狀腺癌或甲狀腺癌綜合征家族史；性別、病理亞型等其他危險(xiǎn)因素。應(yīng)根據(jù)臨床TNM（cTNM）分期、腫瘤死亡/復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度、各種術(shù)式的利弊和患者意愿，細(xì)化外科處理原則，不可一概而論。,DTC的甲狀腺切除術(shù)式主要包括 全/近全甲狀腺切除術(shù) 甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)。 保留病變側(cè)后部甲狀腺組織（ 1g）的次全切除術(shù)不適用于治療甲狀腺癌（ATA),DTC的全/近全甲狀腺切除術(shù)適應(yīng)證包括：

7、童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史； 原發(fā)灶最大直徑4 cm； 多癌灶，尤其是雙側(cè)癌灶； 不良的病理亞型， 低分化型甲狀腺癌； 。,已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需行術(shù)后131I治療； 伴有雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 伴有腺外侵犯（如氣管、食管、頸動(dòng)脈或縱隔侵犯等）。,全/近全甲狀腺切除術(shù)的相對(duì)適應(yīng)證是： 腫瘤最大直徑14 cm，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對(duì)側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)。,甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的適應(yīng)證為： 局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)DTC，并且腫瘤原發(fā)灶1 cm、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對(duì)側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié)。,甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的相對(duì)適應(yīng)證為： 局限于一側(cè)腺葉內(nèi)

8、的單發(fā)DTC，并且腫瘤原發(fā)灶4 cm、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度低、對(duì)側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié)；微小浸潤型FTC。,我們?cè)撛趺醋觯?1、至少要切一側(cè)腺葉 2、對(duì)側(cè)腺葉全或無,頸部淋巴結(jié)的處理,甲狀腺的解剖,甲狀腺的血供： 甲狀腺上動(dòng)脈發(fā)自頸外動(dòng)脈 甲狀腺下動(dòng)脈發(fā)自鎖骨下動(dòng)脈 甲狀腺最下動(dòng)脈（10%）發(fā)自頭臂干 甲狀腺動(dòng)脈與氣管、食管動(dòng)脈有廣泛吻合 甲狀腺的靜脈： 甲狀腺上、中靜脈匯入頸內(nèi)靜脈 甲狀腺下靜脈匯入無名靜脈,甲狀腺上靜脈,20%90%的DTC患者在確診時(shí)即存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)生于頸部中央?yún)^(qū) 。28%33%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查時(shí)未被發(fā)現(xiàn)，而是在預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃后得到診斷，并因此改變了

9、DTC 的分期和術(shù)后處理方案 。,推薦2-2： DTC 術(shù)中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（推薦級(jí)別B）,推薦2-3：對(duì)cN1b 的DTC 患者，行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（推薦級(jí)別B）。按分區(qū)切除優(yōu)于僅切除受累淋巴結(jié)。 推薦2-4：根據(jù)VI區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量和比例，DTC原發(fā)灶的位置、大小、病理分型和術(shù)中對(duì)非VI區(qū)淋巴結(jié)的探查情況等，進(jìn)行綜合評(píng)估，對(duì)部分臨床頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1a）患者，行擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)（推薦級(jí)別C）。,對(duì)cN1b 的DTC 患者，行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)已達(dá)成共識(shí)，建議行功能性清掃，在保證徹底清掃的前提下，盡可能保留功能和外形，嚴(yán)禁“摘

10、果式”手術(shù)。,DTC的術(shù)后分期和 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層,DTC的術(shù)后分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層有助于：預(yù)測(cè)患者的預(yù)后； 指導(dǎo)個(gè)體化的術(shù)后治療方案，包括131I治療和TSH抑制治療等，以減少復(fù)發(fā)率和死亡率； 指導(dǎo)個(gè)體化的隨訪方案； 交流患者醫(yī)療信息。,目前最常使用的腫瘤術(shù)后分期系統(tǒng)為美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）的TNM分期(2019) 但是，AJCC TNM分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)的僅是死亡危險(xiǎn)度而非復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度。 對(duì)于DTC這種長期生存率較高的惡性腫瘤，更應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層。,低危組 符合以下全部條件者：（1）無局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）所有肉眼可見的腫瘤均被徹底清除；（3）腫瘤沒有侵犯周圍組織；（4）腫瘤不是侵

11、襲型的組織學(xué)亞型，并且沒有血管侵犯；（5）如果該患者清甲后行全身碘顯像，甲狀腺床以外沒有發(fā)現(xiàn)碘攝取,中危組 符合以下任一條件者： （1）初次手術(shù)后病理檢查可在鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤有甲狀腺周圍軟組織侵犯； （2）有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或清甲后行131I全身顯像發(fā)現(xiàn)有異常放射性攝??； （3）腫瘤為侵襲型的組織學(xué)類型，或有血管侵犯；,高危組 符合以下任一條件者： （1）肉眼下可見腫瘤侵犯周圍組織或器官 （2）腫瘤未能完整切除，術(shù)中有殘留； （3）伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； （4）全甲狀腺切除后，血清Tg 水平仍較高； （5）有甲狀腺癌家族史,放射性核素131I治療,很多分化性甲狀腺癌具有吸碘功能，放射性碘高度濃集于腫瘤組織中，

12、可起內(nèi)放射治療作用，而對(duì)周圍組織放射損傷很小。 對(duì)于復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而又不能手術(shù)切除的病灶，只要腫瘤內(nèi)含有功能性的濾泡成分能顯示出吸碘功能，就可以用放射性碘治療。,DTC術(shù)后131I清甲的意義如下：,利于通過血清Tg和131I全身顯像（whole body scan, WBS）監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。 是131I清灶治療的基礎(chǔ)。 清甲后的WBS、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）/CT融合顯像等有助于對(duì)DTC(分化型甲癌)進(jìn)行再分期。 可能治療潛在的DTC病灶。,131I 治療適應(yīng)癥：,1. 高危復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層患者強(qiáng)烈推薦 2.中危復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層患者可考慮 3.低危復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層患者不推薦 4. 2015A

13、TA指南，低危人群淋巴結(jié)受累5個(gè)， 已不推薦，但從隨訪角度可行131I治療。,手術(shù)后行131I治療的DTC患者，如何評(píng)估腫瘤是否臨床治愈？,手術(shù)后行131I治療的DTC患者，如滿足下列標(biāo)準(zhǔn)，可被認(rèn)定為“腫瘤臨床治愈”： 沒有腫瘤存在的臨床證據(jù)。 沒有腫瘤存在的影像學(xué)證據(jù)。 清甲治療后的Rx-WBS沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺床和床外組織攝取131I。 TSH抑制狀態(tài)下和TSH刺激后，在無TgAb干擾時(shí)，測(cè)不到血清Tg（一般為Tg1ng/mL）。,DTC 術(shù)后TSH抑制治療的作用和副作用,TSH的一般認(rèn)識(shí),腺垂體分泌TSH 一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素( TRH ) 的促進(jìn)性影響 另方面又受到T3

14、、T4反饋性的抑制性影響，二者互相拮抗，它們組成下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸,TSH與TSHR,TSH通過與甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體(TSHR)結(jié)合，促進(jìn)甲狀腺激素的分泌，提高甲狀腺的攝碘能力并促進(jìn)甲狀腺激素的合成、釋放，對(duì)甲狀腺組織的生長、分化等起著非常重要的作用。 TSH抑制治療：術(shù)后給予超生理需要量的LT4反饋性抑制TSH釋放，進(jìn)而減少對(duì)DTC組織中TSHR的刺激，抑制甲狀腺組織（腫物）的生長。,DTC術(shù)后TSH抑制治療是指手術(shù)后應(yīng)用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測(cè)不到的程度，一方面補(bǔ)充DTC患者所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制DTC細(xì)胞生長 。 TSH抑制治療用藥首選

15、L-T4口服制劑。,TSH抑制水平與DTC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥相關(guān)死亡的關(guān)系密切，特別對(duì)高危DTC者，這種關(guān)聯(lián)性更加明確。TSH2 mU/L時(shí)癌癥相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)增加,高危DTC患者術(shù)后TSH抑制至0.1 mU/L時(shí)，腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移顯著降低。低危DTC患者術(shù)后TSH抑制于0.10.5 mU/L即可使總體預(yù)后顯著改善，而將TSH進(jìn)一步抑制至0.1 mU/L時(shí)，并無額外收益。,某些低分化DTC的生長、增殖并非依賴于TSH的作用，對(duì)此類患者，即便將TSH 抑制到較低的水平，仍難以減緩病情進(jìn)展。,副作用,長期使用超生理劑量甲狀腺激素，會(huì)造成亞臨床甲亢。特別是TSH需長期維持在較低水平（0.1mU/L）時(shí)，

16、可能影響DTC患者的QOL 導(dǎo)致患者心血管病相關(guān)事件住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高 增加絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥（OP）的發(fā)生率，并可能導(dǎo)致其骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,近年來，TSH抑制治療的理念發(fā)生了轉(zhuǎn)變，提倡兼顧DTC患者的腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度和TSH抑制治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化治療目標(biāo)，摒棄單一標(biāo)準(zhǔn)。,推薦2-26：基于DTC 患者的腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度和TSH 抑制治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)立DTC 患者術(shù)后TSH 抑制治療的個(gè)體化目標(biāo)（推薦級(jí)別C）。,問題39.TSH抑制治療的L-T4劑量和調(diào)整,對(duì)已清除全部甲狀腺的DTC患者，抑制治療的L-T4劑量通常高于單純替代劑量，平均約為1.52.5 g/kg/d；老年（尤其年齡 8

17、0歲以上）患者中，達(dá)到TSH抑制的L-T4劑量較年輕人低20%30%。 以體重60KG為例，90150g/d,L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異。以甲狀腺已完全清除者為例：年輕患者直接啟用目標(biāo)劑量；年齡50歲以上的患者，如無心臟病及其傾向，初始劑量50 g/天；如患者有冠心病或其它高危因素，初始劑量為12.525 g/天，甚至更少，增量更緩，調(diào)整間期更長，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心臟狀況。,L-T4劑量調(diào)整階段，每4周左右測(cè)定TSH，達(dá)標(biāo)后1年內(nèi)每23個(gè)月、2年內(nèi)每36個(gè)月、5年內(nèi)每612個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能，以確定TSH維持于目標(biāo)范圍。,推薦2-27：TSH 抑制治療的L-T4劑量需根據(jù)TSH 抑制目標(biāo)調(diào)整，存在個(gè)體差異（推薦級(jí)別A）。 推薦2-28：L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異。L-T4應(yīng)當(dāng)清晨空腹頓服（推薦級(jí)別B）。 推薦2-29：L-T4劑量調(diào)整期間，每4 周左右測(cè)定血清TSH（推薦級(jí)別A）。,問題40.TSH抑制治療期間OP的防治 長期亞臨床甲亢是絕經(jīng)后女性O(shè)P的危險(xiǎn)因素，因此絕經(jīng)后DTC患者在TSH抑制治療期間，應(yīng)接受OP初級(jí)預(yù)防：確保鈣攝入1 000 mg/天，補(bǔ)充維生素D 400800 U（10 20 g）/天。,推薦