三陰性乳腺癌(TNBC)治療進展.ppt

1、三陰性乳腺癌治療進展,三陰性乳腺癌(TNBC)治療進展,TNBC的定義及流行病學 TNBC的分型、特征及標志物 TNBC的預后 TNBC的治療進展,St.Gallen 共識的乳腺癌分子亞型：,定義,三陰乳腺癌(TNBC)定義為缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及HER2過度表達或基因擴增的乳腺癌亞型 TNBC與基底細胞樣乳腺癌(BLBC)不是等同概念，有70-80%左右的交集1,2,3,4,流行病學,每年全球約一百萬例乳腺癌新發(fā)病例，其中超過17萬為三陰乳腺癌(TNBC)1 30%的TNBC可發(fā)展為轉移性乳腺癌2 年輕婦女罹患TNBC的風險更高，TNBC的平均診斷年齡為53歲，而其他類

2、型的乳腺癌為58歲3 TNBC在絕經(jīng)前非洲裔女性中最為多見，達39%，同一年齡群的非非洲裔女性僅15%左右4,TNBC的分型、特征及標志物,TNBC可分為基底細胞樣型和非基底細胞樣型，其中前者占75%80% TNBC核分級高，組織學分級高，腫瘤侵襲性強，切緣易受侵，多伴有淋巴細胞受侵及中心纖維化帶，而中心纖維化及小部分淋巴細胞受侵與TNBC易發(fā)生遠處轉移有關,TNBC標志物表達情況,注: HR: 激素受體 ; EGFR: 表皮生長因子受體: CK: 細胞角蛋白; cadherin: 鈣黏蛋白; AR: 雄激素受體,TNBC的預后,預后極差，5年生存率不足15% 復發(fā)迅速，診斷后5年內(nèi)是死亡高峰

3、?；颊吣X轉移發(fā)生率高，可迅速出現(xiàn)遠處轉移而導致死亡 與非TNBC相比，TNBC患者的無病生存與腫瘤大小(2 cm或2 cm, p=0.02)、淋巴結狀態(tài)(陽性或陰性, p=0.0001)和月經(jīng)狀況(絕經(jīng)前或絕經(jīng)后, p=0.001)相關,ESMO局部復發(fā)或轉移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南對TNBC治療建議(1),對激素受體陰性的乳腺癌，應考慮選擇細胞毒藥物治療 對于以蒽環(huán)類藥物為基礎輔助化療的進展者，一線治療首選以紫杉類為基礎的化療。這是唯一具有1類證據(jù)水平(1A)的標準治療 對于多數(shù)患者，單藥細胞毒藥物序貫化療與聯(lián)合化療的總生存期無顯著差異。但前者的毒性反應相對較少，患者生活質(zhì)量較高,ESM

4、O局部復發(fā)或轉移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南對TNBC治療建議(2),二線及以上的治療仍無標準治療，缺乏相應的循證醫(yī)學證據(jù) 每種化療方案的持續(xù)時間及化療周期數(shù)要遵循個體化治療的原則。三線以后的治療，應考慮患者是否具備良好的體能狀態(tài)評分(PS)及其對之前化療的反應 不主張大劑量化療,NCCN指南對TNBC治療建議(1),激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦 pT1、pT2、pT3同時pN0或pN1mi(腋窩淋巴結轉移灶2 cm)的患者： 腫瘤0.5 cm或微浸潤，其中對pN0者不考慮化療，對pN1mi者考慮化療； 腫瘤0.61.0 cm，考慮化療(1類證據(jù)) 腫瘤1 cm，應行輔助

5、化療(1類證據(jù)) 淋巴結陽性(指同側腋窩淋巴結有1個或多個 2 mm的轉移灶)的患者；應行輔助化療(1類證據(jù)),NCCN指南對TNBC治療建議(2),ER和PR陰性、或ER陽性和(或)PR陽性但內(nèi)分泌治療抗拒、且HER2陰性的晚期乳腺癌的治療推薦 僅有骨或軟組織轉移或無癥狀內(nèi)臟轉移的患者：考慮內(nèi)分泌治療試驗 有癥狀內(nèi)臟轉移的患者：化療。如果連用3個方案無效或ECOG 評分3，終止化療，給予姑息治療,TNBC的治療進展,化療 蒽環(huán)類與紫杉類 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGFR抗體 伊立替康聯(lián)合西

6、妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,蒽環(huán)類與紫杉類,因對ER-晚期乳腺癌療效顯著，而作為晚期TNBC的一線治療，但發(fā)現(xiàn)對TNBC的療效欠佳,蒽環(huán)類及紫杉類對晚期TNBC的平均化療有效期 (n=111),蒽環(huán)類與紫杉類,療效欠佳的原因 這兩類藥物通常用于輔助化療 大劑量的蒽環(huán)類可造成心臟毒性反應 無疾病時間短,是否有更有效的細胞毒藥物可供選擇？,Chacon RD, et al. Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3.,健擇聯(lián)合紫杉醇,一線治療：多中心、非隨機、開放的I/II期研究 入組標準 日本MBC或無法手術的局部晚期BC患者 接受含蒽

7、環(huán)類化療作為新輔助/輔助化療后疾病進展 未接受過針對轉移病灶的化療 入組前新輔助/輔助化療(包括紫杉類)必須超過12個月,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,n=62 第一階段：12例患者分兩組(各6例)接受紫杉醇175mg/m2聯(lián)合健擇1000mg/m2或健擇1250mg/m2以決定推薦劑量 第二階段：另50例患者接受推薦劑量的健擇(1250mg/m2)聯(lián)合紫杉醇175mg/m2,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,主要終

8、點 緩解率提高25%的95%可信區(qū)間(CI)下限 次要終點 中位緩解期 至腫瘤進展時間 中位生存期 1年及2年生存率,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,給藥方式,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健擇聯(lián)合紫杉醇：一線治療,Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.,卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆, 三線治療：兩個大型III期研究的匯總分析 046(JCO 2007)：對蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的MBC 048：

9、既往接受過蒽環(huán)類或紫杉類治療的MBC,C=卡培他濱；I=伊沙匹隆,Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057.,卡培他濱聯(lián)合伊沙匹?。?三線治療,*在046所有隨機分組患者及048隨機分組至病灶可測量患者中計算ORR及PFS. *所有隨機分組患者。,TNBC亞組的治療結果,Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057.,C=卡培他濱；I=伊沙匹隆,TNBC的治療進展,化療 蒽環(huán)類與紫杉類 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGF

10、R抗體 伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗,OShaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207.,一線治療：E2100(多中心、開放、隨機、對照、III期研究),P(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+B(10mg/kg q2w) q4w P(90mg/m2 IV 1h qw 3w)+安慰劑 q4w,多西他賽聯(lián)合貝伐單抗,一線治療：AVADO(多中心、雙盲、隨機、對照、III期研究),OShaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207.,DB7.5=D(10

11、0mg/m2 q3w) +B(7.5mg/kg q3w) DB15=D(100mg/m2 q3w) + B(15mg/kg q3w) D(100mg/m2 q3w)+安慰劑,化療聯(lián)合貝伐單抗,紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w； 多西他賽75-100 mg/m2 d1,8 q3w 健擇1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他濱1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 長春瑞濱30 mg/m2 d1,8,15q3w 貝伐單抗或安慰劑(15 mg/kg q3w或10mg/kg q2w),分層因素： 化療方案 從診斷到第1次進展時間 E

12、R/PR狀態(tài),A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010,RIBBON-2研究亞組分析,二線化療聯(lián)合貝伐單抗治療TNBC可有PFS獲益，OS有延長趨勢,A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010,治療,化療 蒽環(huán)類與紫杉類 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGFR抗體 伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗：II期研究,入組標準 病灶可測量的MBC 既往

13、接受過蒽環(huán)類和/或紫杉類化療 n=19，其中TNBC11例(58%) 11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27%,Hobday TJ, et al.ASCO 2008 Abstract 1081.,卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.,卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗,PR在一、二、三線治療中無差異,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.,是否存在 更好選擇？,腫瘤緩解情況,TNBC的治療進展,化療 蒽環(huán)類與紫杉類 健擇聯(lián)合紫杉醇 卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆 化療聯(lián)合抗血管生成劑 紫杉醇聯(lián)合貝伐單

14、抗 多西他賽聯(lián)合貝伐單抗 化療聯(lián)合貝伐單抗,化療聯(lián)合EGFR抗體 伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗 卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗 化療聯(lián)合PARP1制劑,化療聯(lián)合Iniparib：原理與基礎,PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶 HR：同源性整合 DNA損傷治療聯(lián)合PARP抑制劑能增強細胞毒，使更多細胞進入“不修復”通路,Telli ML, et al. Clin Breast Cancer, 2010; 10(S1):E16-E22.,Iniparib(BSI-201)聯(lián)合化療治療TNBC 研究設計,多中心隨機化期研究,*健擇1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡鉑 AUC 2, IV,d1,8 Inipa

15、rib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析時有96%(n=152)的患者交叉至化療+ Iniparib組,IV期三陰性乳腺癌 ECOG PS 0-1 允許穩(wěn)定的CNS 轉移灶存在 之前接受過0-2次化療 根據(jù)之前接受的化療情況進行分層 一線 二/三線,主要終點：OS , PFS兩者之一達到即為陽性 次要終點：ORR，安全性，耐受性,化療+Iniparib組藥代動力學,*疾病進展后允許交叉至化療+ Iniparib組,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,與化療組相比，化療+ Iniparib組不能顯著延長PFS和

16、OS(ITT人群),OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,化療,化療Iniparib,化療,化療Iniparib,ITT人群總緩解率兩組相近,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,研究結論,根據(jù)預設標準，Iniparib 聯(lián)合化療未能延長PFS或OS 根據(jù)曾接受的治療進一步探索性分析PFS、OS表明 二、三線人群的療效有潛在獲益 有待進一步研究確認 Iniparib 聯(lián)合化療組安全性得到確認，不良反應與化療組相當 為進一步明確哪些患者能從Iniparib獲益，正在進行相關分子標記物分析,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,引發(fā)思考,期研究結果令人振奮， Iniparib 聯(lián)合化療對比化療顯著改善 mTNBC 患者的臨床獲益及生存情況， 為何期研究結果卻是陰性？,引發(fā)思考,該研究與之前報道的期研究具有相似的入組條件，而且給藥方案相同 期研究入組患者更多(519 vs. 123)，OS和PFS為共同的主要終點,引發(fā)思考,、期研究結果不一致，可能的原因： 患者基線特征存在差異 BRCA1相關乳腺癌具體例數(shù)不清楚 基底樣乳腺癌具體例數(shù)不清楚