x-西達(dá)本胺片 說明書_W

1、 核準(zhǔn)日期：西達(dá)本胺片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】 通用名稱：西達(dá)本胺片 商品名稱：愛譜沙（Epidaza） 英文名稱：Chidamide Tablets漢語拼音：Xidabenan Pian【成份】 本品主要成分為西達(dá)本胺。 化學(xué)名稱：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-N-(E)-3-(3-吡啶)丙烯?；奔谆郊柞０坊瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式： ON HNH2H NNOF分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42【性狀】 本品為類白色片?！具m應(yīng)癥】 西達(dá)本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應(yīng)癥是基于一項單臂臨床試驗的

2、客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機(jī)對照設(shè)計的確證性臨床試驗正在進(jìn) 行中。 【規(guī)格】 5mg【用法用量】 本品需在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。用藥信息 西達(dá)本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥 30 mg（6 片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于 3 天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐后 30 分鐘服用。若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。 第 1 頁共 13 頁 監(jiān)測和劑量調(diào)整 在使用本品前，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對值1.5109/L，血小板75109/L，血紅蛋白9.0

3、g/dL。用藥期間需定期檢測血常規(guī)（通常每周一次）。 在用藥過程中醫(yī)生應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)情況調(diào)整用藥，包括暫停用藥并對癥處理、降低劑量或停止本品治療。針對血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整原則見下。 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整 3 級或 4 級中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞計數(shù)1.010 9/L）時，暫停本品用藥。如果出現(xiàn) 3 級中性粒細(xì)胞減少伴體溫高于 38.5或 4 級中性粒細(xì)胞減少，則應(yīng)予以 G-CSF 等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待中性粒細(xì)胞絕對值恢復(fù)至 1.5109/L，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為 3 級，恢復(fù)用藥時可采用原劑

4、量或劑量降低至 20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為 4 級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至 20 mg/次。 3 級或 4 級血小板減少（血小板計數(shù)50.010 9/L）時，暫停本品用藥，給予白介素 11 或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計數(shù)25.010 9/L 或有傾向時，應(yīng)考慮給予成份輸血治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血小板恢復(fù)至75.0109/L， 并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為 3 級，恢復(fù)用藥時可采用原 劑量或劑量降低至 20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為 4 級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至 20 mg/次。 3 級或 4 級貧血（血紅蛋白

5、降低至8.0 g/dL）：暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素（EPO）治療；當(dāng)血紅蛋白5.0 g/dL 時，應(yīng)給予成份輸血。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血紅蛋白恢復(fù)至9.0 g/dL，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為 3 級，恢復(fù)用藥時可采用原劑量或劑量降低至 20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為 4 級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至 20 mg/次。 針對以上血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行處理和劑量降低后，如果再次出現(xiàn) 4 級血液學(xué)不良反應(yīng)或 3 級中性粒細(xì)胞減少伴體溫高于 38.5，應(yīng)停止本品治療。非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整 如果出現(xiàn) 3 級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停

6、用藥并給予對癥治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況，定期進(jìn)行相關(guān)項目的檢查和監(jiān)測，待不良反應(yīng)緩解至1 級時可恢復(fù)西達(dá)本胺用藥， 但劑量應(yīng)降低至 20 mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生3 級不良反應(yīng)，應(yīng)停止西達(dá)本胺治療。 用藥過程中如果出現(xiàn) 4 級非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)停止本品治療。特殊人群 尚缺乏肝功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息。 【不良反應(yīng)】 西達(dá)本胺片單藥在PTCL 患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于一項關(guān)鍵性、單臂、開放、II 期臨床試驗（n=83）和一項探索性、單臂、開放、II 期臨床試驗（n=19）。在 PTCL關(guān)鍵性 II 期臨床試驗中，患者采用每周服藥兩次、每次 30 mg 的給藥方式，

7、平均治療時間為 4.4 月（范圍：1 月37.4+月），治療時間6 個月的患者有 16 例（19.3%），治療時間超過 1 年的患者有 8 例（9.6%）。在 PTCL 探索性 II 期臨床試驗中，兩組患者分別接受 30 mg/次和 50 mg/次的治療，兩組患者均每周服藥兩次，連續(xù)服藥兩周后停藥休息一周。該試驗所有患者的平均治療時間為 7.6 月（范圍：正常上限 2.5 倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時再進(jìn)行首次藥物服用。在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次肝功能相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)3 級肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至1 級或用藥前水平

8、，恢復(fù)用藥時應(yīng)減量使用（詳見【用法用量】非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 目前尚未針對肝功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。 腎功能異常 在西達(dá)本胺片單藥治療 PTCL 的探索性和關(guān)鍵性 II 期臨床試驗中（n=102），觀察到有 第 6 頁共 13 頁 部分患者出現(xiàn) 1 或 2 級腎功能檢測指標(biāo)異常，包括 5 例（4.9%）蛋白尿、2 例（2.0%）尿糖陽性、1 例（1.0%）血肌酐升高，均在 12 周內(nèi)好轉(zhuǎn)。 建議在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次腎功能指標(biāo)，如果某一項腎功能檢測指標(biāo)出現(xiàn)3 級異常情況，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩

9、解至1 級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時應(yīng)減量使用（詳見【用法用量】非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 目前尚未針對腎功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。特別注意事項 心源性猝死 在PTCL 關(guān)鍵性II 期臨床試驗中，1 例經(jīng)多程放療和化療治療后復(fù)發(fā)的NK/T 鼻型患者， 在服藥前出現(xiàn)高熱、雙手臂腫脹并逐漸加重，服用本品三次后仍持續(xù)高熱且雙臂腫脹疼痛加重，突發(fā)呼吸急促并加重，5 小時后呼吸心跳驟停，分析認(rèn)為心源性猝死可能性大。由于缺乏相關(guān)檢查數(shù)據(jù)，尚無法確定死亡與服用本品的關(guān)系。在本品用藥過程中，應(yīng)定期進(jìn)行心臟安全性相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測，包括但不僅限于心電圖和心臟超聲檢查等。 QTc

10、間期延長 在西達(dá)本胺片單藥治療 PTCL 的探索性和關(guān)鍵性 II 期臨床試驗中（n=102），觀察到 13例（12.7%）患者出現(xiàn) QTc 間期延長的現(xiàn)象，其中 12 例（11.8%）為 12 級，1 例（1.0%） 為 3 級。這些 QTc 延長多為偶發(fā)，不伴有臨床癥狀，大多數(shù) QTc 異?；颊咴诮Y(jié)束西達(dá)本胺治療時可恢復(fù)到正常值范圍。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重 QTc 間期延長的報道， 建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標(biāo)異常，則應(yīng)在相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至正常后方可用藥。在本品用藥過程中，建議每 3 周進(jìn)行一次心電圖和電解質(zhì)檢查。如出現(xiàn)QTc 500 ms，應(yīng)暫停用藥，增加心

11、電圖檢查頻率，待異常緩解或排除后，恢復(fù)用藥應(yīng)減量 （詳見【用法用量】非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。對于有 QTc 間期延長病史、先天性 QT 延長綜合征患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長 QTc 藥物的患者，應(yīng)慎用本品，或咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥。 心包積液 在 PTCL 關(guān)鍵性 II 期臨床試驗和探索性 II 期臨床試驗共計 102 例患者觀察到 8例（7.8%）患者出現(xiàn)少量或極少量心包積液，不伴有臨床癥狀。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重心包積液的報道，建議在本品用藥過程中，每 6 周進(jìn)行一次心臟超聲檢查以便對心包積液情況進(jìn)行監(jiān)測。如出現(xiàn)較嚴(yán)重的異常，應(yīng)暫停用藥，增

12、加心臟超聲檢查頻率， 待異常緩解或排除，并咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥?；謴?fù)用藥應(yīng)進(jìn)行減量處理（詳見【用法用 量】非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 感染 在西達(dá)本胺片單藥治療 PTCL 的探索性和關(guān)鍵性 II 期臨床試驗中（n=102），有 14 例 （13.7%）患者出現(xiàn)感染相關(guān)的不良，其中 1 例患者肺部感染為 3 級。在本品用藥過程中，應(yīng)注意是否出現(xiàn)發(fā)熱或呼吸道、泌應(yīng)檢查和對癥治療。 血栓 、皮膚等各系統(tǒng)感染癥狀，如有癥狀應(yīng)盡快進(jìn)行相在西達(dá)本胺片單藥治療 PTCL 的探索性和關(guān)鍵性 II 期臨床試驗中（n=102），有 1 例患者發(fā)生 1 級靜脈血栓不良。目前尚不明確靜脈血栓與服用本

13、品的關(guān)系。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致血栓栓塞的報道，建議在本品用藥過程中，注意血栓發(fā)生的可能。如出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀或體征，應(yīng)及時診斷和治療，醫(yī)生可根據(jù)綜合情況，做出繼續(xù)服用或停用本品的決定。對于有活動性、咳血、咯血或新發(fā)血栓性疾病的患者，應(yīng)避免使用本品。 第 7 頁共 13 頁 男性生殖影響 動物試驗結(jié)果顯示，西達(dá)本胺可導(dǎo)致雄性大鼠密度降低，提示本品可能會對男性生殖能力產(chǎn)生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療后 3 個月內(nèi)，應(yīng)避免生育計劃。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠 尚未進(jìn)行西達(dá)本胺片用于妊娠婦女的研究。大鼠生殖毒性試驗結(jié)果顯示，在約相當(dāng)于 2 倍的人體給藥劑量下，西達(dá)本胺對懷孕

14、雌鼠具有一定的母體毒性，并可導(dǎo)致胎仔發(fā)育遲緩， 內(nèi)臟及骨骼變異率升高，死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形，提示西達(dá)本胺對動物胚胎的發(fā)育存在毒性作用。 妊娠期間禁止服用西達(dá)本胺片。如果患者在妊娠期間服用了本品，或者在用藥期間懷孕， 應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)勸告育齡婦女在接受西達(dá)本胺片治療期間避免懷孕。 哺乳期婦女 本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不確定。建議哺乳期婦女在接受本品治療時停止哺乳。 【兒童用藥】 目前尚未在 18 歲以下患者中進(jìn)行西達(dá)本胺片的有效性和安全性研究，故不推薦使用。 【老年用藥】 對 33 例 T 細(xì)胞淋巴瘤患者的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，本品在老年患者（65 歲）中有藥

15、物達(dá)峰時間縮短、消除半衰期延長、吸收峰濃度和暴露量增加的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)上的差異。群體藥代動力學(xué)分析提示，年齡對西達(dá)本胺的藥代行為無顯著性影響。醫(yī)生可根據(jù)老 年患者的綜合情況，指導(dǎo)患者用藥或進(jìn)行劑量調(diào)整。 【藥物相互作用】 目前西達(dá)本胺尚未進(jìn)行正式人體藥物相互作用研究。 體外研究顯示西達(dá)本胺對人肝微粒體 CYP450 酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1 的直接抑制作用IC50 值均大于 30 M，對 CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和 CYP3A4（作為底物）的直接抑制作用 IC50 值分別為

16、4.33，14.9，6.27 和 2.8 M，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度 （0.14 M ）。 體外采用人肝細(xì)胞進(jìn)行CYP450 酶誘導(dǎo)試驗結(jié)果顯示，在 0.1 M 濃度下，西達(dá)本胺對肝細(xì)胞 CYP3A4 和CYP1A2 均無誘導(dǎo)作用。在 0.5 和 3 M 濃度下，對 CYP1A2 的誘導(dǎo)作用分別約為陽性對照的 30.2-41.7%和 67.74-84.9%，對 CYP3A4 無影響。 在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的 Ib 期臨床研究中觀察到，西達(dá)本胺對紫杉醇（CYP3A4 的底物）的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達(dá)本胺的體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)也無明顯影響。

17、【藥物過量】 目前尚不清楚過量服用西達(dá)本胺可能產(chǎn)生的癥狀，也沒有針對過量服用西達(dá)本胺的特異治療方法。如果過量服用西達(dá)本胺，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行包括洗胃等的對癥治療和支持治療。 【臨床試驗】 共開展了兩項西達(dá)本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治性 PTCL 的臨床試驗，包括一項探索性、 第 8 頁共 13 頁 單臂、開放、多中心、II 期試驗和一項關(guān)鍵性、單臂、開放、多中心、II 期試驗。 在探索性 II 期臨床試驗入組了 19 例PTCL 患者，分為兩組，其中一組患者（N=9） 每次服藥 30 mg，另一組患者（N=10）每次服藥 50 mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情

18、進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。試驗的主要療效指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR）。采用 NCCN 2008 版推薦的國際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkins lymphoma, IWC）進(jìn)行療效評價，每 6 周一次，以研究者評價結(jié)果為準(zhǔn)。 在關(guān)鍵性 II 期臨床試驗入組了 83 例PTCL 患者，全部接受每次 30 mg、每周兩次的西達(dá)本胺片單藥治療，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。在入組的患者中，

19、有79 例的病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行療效評價。試驗的主要療效指標(biāo)為 ORR。緩解包括CR、CRu 和 PR。療效評價每 6 周進(jìn)行一次，主要依據(jù) IWC 標(biāo)準(zhǔn)對淋巴結(jié)及器官病灶進(jìn)行評價。同時增加了皮膚病灶評價，選擇 6 個最大皮膚病灶，按最大垂直徑乘積之和（SPD） 進(jìn)行評估，最終結(jié)合淋巴結(jié)及器官病灶和皮膚病灶進(jìn)行綜合評價。主要療效指標(biāo) ORR 分別進(jìn)行研究者評價和獨立專家委員會評價，以獨立審核結(jié)果為準(zhǔn)。 表 2 和表 3 分別列出了 PTCL 探索性 II 期試驗和關(guān)鍵性 II 期試驗的基線特征以及主要 療效結(jié)果。 表 2PTCL II 期臨床試驗患者基線特征第 9 頁共 13 頁項目 探

20、索性 II 期試驗 關(guān)鍵性 II 期試驗 (N=79)30mg (N=9)50mg (N=10)性別，n (%)男 6 (66.7)8 (80.0)53 (67.1)女 3 (33.3)2 (20.0)26 (32.9)年齡（歲） 中位數(shù)（范圍） 53 (38-77)52 (29-71)53 (20-77)ECOG 評分，n (%)08 (88.9)3 (30.0)28 (35.4)11 (11.1)7 (70.0)50 (63.3)20 (0.0)0 (0.0)1 (1.3)距首次疾病確診時間（年） 中位數(shù)（范圍） 1.5 (0.2-8.1)1.1 (0.2-2.5)1.1 (0.1-9.1

21、)PTCL 亞型，n (%)PTCL-非特指型 9 (100.0)10 (100.0)23 (29.1)NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 0 (0.0)0 (0.0)16 (20.3)間變性大細(xì)胞淋巴瘤 0 (0.0)0 (0.0)16 (20.3)血管免疫母T 細(xì)胞淋巴瘤 0 (0.0)0 (0.0)9 (11.4)其它 0 (0.0)0 (0.0)15 (19.0)既往化療方案數(shù)（個） 中位數(shù)（范圍） 3 (2-5)2 (1-6)3 (1-9) 表 3PTCL II 期臨床試驗療效結(jié)果注：#：“+”表示數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)，即統(tǒng)計時尚未達(dá)到終點月）。 *：指標(biāo)未經(jīng)獨立審核。 （統(tǒng)計數(shù)據(jù)截止至 2014

22、 年 6本品是按照有條件批準(zhǔn)程序獲準(zhǔn)注冊上市，這意味著生產(chǎn)企業(yè)后續(xù)需提供進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)，包括長期生存獲益的證據(jù)以及與標(biāo)準(zhǔn)化療比較的隨機(jī)對照研究結(jié)果。國家食品藥 品監(jiān)督管理總局將每年對更新的研究信息進(jìn)行評價，并將必要的更新信息納入說明書中。 【藥理毒理】 藥理毒理 藥理作用 本品為苯酰胺類組蛋白去乙?；福℉istone Deacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑， 主要針對第 I 類 HDAC 中的 1、2、3 亞型和第 IIb 類的 10 亞型，具有對腫瘤異常表觀遺能的調(diào)控作用。西達(dá)本胺通過抑制相關(guān) HDAC 亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙?；絹硪l(fā)染色質(zhì)重塑，并由此產(chǎn)生針對多

23、條信號傳遞通路基因表達(dá)的改變（即表觀遺傳改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時對機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒 T 細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤作用。西達(dá)本胺還通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，具有誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等功能，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。 毒理研究 一般毒性：西達(dá)本胺單次給藥毒性試驗研究結(jié)果顯示，小鼠經(jīng)口給藥的最大耐受劑量 （MTD）大于 5 g/kg，犬單次經(jīng)口給藥的最高非致死劑量為 0.25 g/kg。 SD 大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺（1.5、4.

24、5、13.5 mg/kg）6 個月（4 個給藥周期，恢復(fù)期 4 周），Beagle 犬經(jīng)口給予西達(dá)本胺（0.5、1.5、4.5 mg/kg）6 個月（4 個給藥周期，恢復(fù)期 4周），至少在一種動物種屬出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞系數(shù)量降低、眼白內(nèi)障似病理改變、心電圖 ST 段延長、血糖水平升高及肝細(xì)胞糖原儲積減少等毒性反應(yīng)。在中、高劑量給藥（即高于人體實際的藥物暴露量）的動物中，還出現(xiàn)紅細(xì)胞系降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 升高、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細(xì)胞浸潤、胃腸道淤血與、細(xì)胞及卵巢細(xì)胞的發(fā)育與成熟過程受損、慢性前列腺炎、膀胱漿膜層慢性炎細(xì)胞浸潤及間質(zhì)性腎 第 10 頁共 13 頁

25、 項目 探索性 II 期試驗 關(guān)鍵性 II 期試驗 30mg(N=9)50mg(N=10)研究者 (N=79)獨立審核 (N=79)緩解率，n (%)CR1 (11.1)1 (10.0)8 (10.1)7 (8.9)CRu0 (0.0)1 (10.0)3 (3.8)4 (5.1)PR0 (0.0)1 (10.0)12 (15.2)11 (13.9)ORR (CR+CRu+PR)95%置信區(qū)間 1 (11.1)0.3-48.23 (30.0)6.7-65.223 (29.1)19.4-40.422 (27.8)18.3-39.0緩解持續(xù)時間（月） 中位數(shù)范圍 95%置信區(qū)間 58.7(58.7+

26、)#/14.5(8.5-57.4+)#4.9-24.19.9(1.1+-40.8+)#3.7 16.1* 炎等毒性反應(yīng)。在停藥一個月后，除大鼠間質(zhì)性腎炎外，以上所有異常改變均可以得到恢復(fù)。在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL）為 0.5 mg/kg，相當(dāng)于 70 kg 重的人體每次服用 20 mg 的劑量。大鼠試驗未獲得NOAEL。 遺傳毒性：西達(dá)本胺在微生物回復(fù)突變試驗、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗和嚙齒類動物微核試驗中，未顯示遺傳毒性作用。 生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺，可導(dǎo)致雄鼠密度降低， 其它生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)未見明顯異常；西達(dá)本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率

27、、胎盤子宮重、數(shù)、著床腺數(shù)、活胎數(shù)、死胎數(shù)、吸收胎數(shù)、著床前死亡率及著床后死亡率等各項生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)均未見明顯異常。大鼠受孕 6 天后的 II 段生殖毒性研究結(jié)果顯示，4.5、13.5 mg/kg 組有母體毒性，表現(xiàn)為孕鼠體重及攝食量降低，13.5 mg/kg 組可見胚胎胎仔毒性，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，內(nèi)臟及骨骼變異率升高，且個別動物見死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形。 1.5 mg/kg 組不會對孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育有影響，為 NOAEL 水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30 mg）的 1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群致癌性：目前尚未開展致癌性試驗。 性風(fēng)險。 【藥代動力學(xué)】

28、吸收 在 33 例T 細(xì)胞淋巴瘤患者中對西達(dá)本胺的藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析。單次餐后口服 30 mg 西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時間（Tmax）平均約為 4 小時，血漿藥物峰濃度（Cmax） 平均約為 60 ng/mL，藥時曲線下面積（AUC0-t）平均約為 660 ngh/mL，終末消除半衰期（t1/2_z） 平均約為 17 小時。表 4 顯示了 33 例患者餐后單次口服西達(dá)本胺片 30 mg 后的平均藥代動力學(xué)參數(shù)情況。 表 4 西達(dá)本胺片單次餐后服藥的藥代動力學(xué)參數(shù) 在 19 例T 細(xì)胞淋巴瘤患者中，對連續(xù)多次口服 30 mg 西達(dá)本胺片的藥代動力學(xué)行為進(jìn)行了研究評價。與單次服藥相比，第

29、 8 次服藥后的AUC0-t 值平均升高 1.8 倍，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p0.01）。連續(xù)多次服藥后本品在體內(nèi)暴露量的增加與藥物療效和/或安全性的關(guān)系，目前尚不明確。 在 21 例晚期實體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達(dá)本胺片口服的藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析?；颊邌未尾秃罂诜?25、32.5 和 50 mg（劑量比 1：1.3：2）西達(dá)本胺片后，AUC0-t 值分別為 809390，828509 和 1120438 ngh /mL （1：1.0：1.4），提示西達(dá)本胺片的體內(nèi)暴露量隨服藥劑量的增加呈現(xiàn)非等比增加關(guān)系，可能具有劑量飽和趨勢。 未進(jìn)行西達(dá)本胺片的絕對生物利用度研究。 對 7

30、例 T 細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了食物影響的藥代動力學(xué)研究。結(jié)果顯示，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐 （麥當(dāng)勞早餐全餐一份，含 2 塊麥松餅、1 塊脆薯餅、1 塊豬柳和 1 份炒雞蛋，總熱量約 600 千卡）30 分鐘后口服 30 mg 西達(dá)本胺片，其平均血漿暴露量高于空腹服用相同劑量患者的 2.3 倍。臨床試驗中觀察到，餐后服用本品可能有助于緩解部分患者因藥物對胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。推薦餐后 30 分鐘服用本品。 研究中觀察到，西達(dá)本胺片的藥代動力學(xué)參數(shù)在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內(nèi)達(dá)峰時間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢；在相同服藥劑量下， 第 11 頁共 13 頁 TmaxCmaxAUC0-tAUC0-MRT0-tt1/2_zVd/FCL/F hng/mLhng/mLhng/mLhhLL/h平均值3.959.6658.5765.814.916.71210.053.0標(biāo)準(zhǔn)差3.547.0383.9435.15.48.4832.139.9 男性患者的平均藥物暴露量（單位 AUClast 值）約為女性患者的 80%。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關(guān)系，建議醫(yī)生在治療中結(jié)合療效和安全性的評