正性肌力藥物在心力衰竭中的作用和地位參考幻燈片.ppt

1、正性肌力藥物在心力衰竭中的作用和地位,解放軍福州總醫(yī)院心內(nèi)科 羅助榮,1,心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段 其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿 近期內(nèi)心衰的發(fā)病率仍將繼續(xù)增長(zhǎng)，正在成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥。,2,2020/10/2,3,有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展,第一階段（解剖學(xué)階段）： 20世紀(jì)70年代以前 認(rèn)識(shí)形成心衰的疾病 心衰是心肌收縮功能不足所致 治療：強(qiáng)心藥（洋地黃）和利尿 第二階段（血流動(dòng)力學(xué)階段）： 20世紀(jì)70年代至90年代 認(rèn)識(shí)心衰的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制 心衰中前后負(fù)荷的作用 治療：血管擴(kuò)張劑和非洋地黃正性肌力藥物,2020/10/2,4,有關(guān)心衰理論

2、和實(shí)踐的進(jìn)展,第三階段（神經(jīng)體液階段）： 20世紀(jì)90年代以后 認(rèn)識(shí)交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識(shí)RAS系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識(shí)許多新的內(nèi)分泌因子 認(rèn)識(shí)到心衰的代償因素的持續(xù)存在會(huì)走向反面，成為預(yù)后的不利因素 治療：對(duì)ACEI治療心衰的重新認(rèn)識(shí)，-阻滯劑的臨床應(yīng)用 第四階段（分子生物學(xué)階段？）： 基因在心衰中的改變 基因治療？心肌細(xì)胞移植?,2020/10/2,5,循證醫(yī)學(xué)使慢性心力衰竭治療進(jìn)入新時(shí)代！,2020/10/2,6,慢性心力衰竭治療策略的轉(zhuǎn)變,慢性心衰(CHF)的治療的轉(zhuǎn)變：從短期血流動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略 心衰的治療目標(biāo)更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止

3、和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率 2001年美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）、歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和2002年中國(guó)的心衰指南都確立了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為基礎(chǔ)的治療原則。 2005 版的 ACC/AHA、ESC心衰指南和2007年中國(guó)的心衰指南中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和受體阻滯劑等仍是基本治療3（類推薦，A級(jí)證據(jù)）。,ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭診斷治療指南,有HF的危險(xiǎn) 無(wú)結(jié)構(gòu)心臟病 例如患者有HP、CHD、DM等 治療： 降壓、戒煙、調(diào)脂等措施,有結(jié)構(gòu)心臟病無(wú)HF的癥狀 例如患者既往有MI或心瓣膜病等 治療： 所有

4、A期的措施；ACEI和-B等,有結(jié)構(gòu)心臟病有HF的癥狀 例如患者有已知結(jié)構(gòu)心臟病及乏力、呼吸困難等 治療：所有A期的措施；ACEI、-B、利尿劑、洋地黃等,需特殊治療的頑固性HF 例如患者已接受最大量藥物治療，靜息時(shí)仍有明顯癥狀 治療所有ABC期的措施；心臟移植、機(jī)誡輔助、持續(xù)靜滴正性肌力藥物等措施,7,2020/10/2,8,治療心衰的關(guān)鍵,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng), 腎素, Ang I,Ang II,血管收縮, 醛固酮,ACEI,ATII 受體,保鈉 排鉀 纖維化,交感神經(jīng)系統(tǒng), 去甲腎上腺素 腎上腺素,1-腎上腺素能受體, HR; -受體下調(diào) ; 心臟毒性, -B,ARB,心衰治療的

5、正性肌力藥物,洋地黃制劑：地高辛 腎上腺能受體激動(dòng)劑：多巴胺及多巴酚丁胺 磷酸二脂酶抑制劑：米力農(nóng)、銥諾昔酮 伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑：左西孟坦,9,總體評(píng)價(jià),作用有限 地位下降 謹(jǐn)慎使用,10,分析原因,正性肌力藥物本身表現(xiàn)欠佳 ACEI和受體阻滯劑治療心功能不全的試驗(yàn)結(jié)果，證明改善遠(yuǎn)期預(yù)后 心功能不全分為收縮功能不全和舒張功能不全，二者治療有差異 心臟病的種類發(fā)生了變化 對(duì)慢性心力衰竭治療目的的重新認(rèn)識(shí) 治療的對(duì)象也從有癥狀的到無(wú)癥狀的患者 正性肌力藥物的進(jìn)展十分緩慢,11,2020/10/2,12,洋地黃在心力衰竭治療中的再評(píng)價(jià),地高辛,洋地黃雖然可以改善心力衰竭患者的癥狀和生活

6、質(zhì)量，但并不能改善預(yù)后。 需要重新審視洋地黃作為正性肌力藥物的地位,13,洋地黃在指南中的適應(yīng)證也由原來(lái)的 I類(強(qiáng)指征)下降為 lla類(偏向使用)(2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南) 臨床試驗(yàn)使ACI及-B這些本來(lái)用于其他領(lǐng)域的藥物在心力衰竭的治療中逐漸占據(jù)了主導(dǎo)地位，最后導(dǎo)致使用了200余年后重新評(píng)價(jià)洋地黃的臨床試驗(yàn)DIG登場(chǎng),14,2020/10/2,15,地高辛與安慰劑對(duì)總死亡率作用相同,DIG試驗(yàn)主要觀察NYHA、級(jí)的心衰患者，應(yīng)用地高辛治療25年，結(jié)果地高辛對(duì)總死亡率的影響為中性 它是正性肌力藥中惟一的長(zhǎng)期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復(fù)合危險(xiǎn) 地

7、高辛用于心衰的主要益處與指征是減輕癥狀與改善臨床狀況 肯定了地高辛的長(zhǎng)期臨床療效，特別是對(duì)重癥患者； 與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見(jiàn)于大劑量時(shí)，但治療心衰并不需要大劑量,洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）,16,2020/10/2,17,洋地黃在心力衰竭治療中的應(yīng)用要點(diǎn),適用于已在應(yīng)用ACEI（或ARB）、-B和利尿劑治療， 而仍持續(xù)有癥狀的慢性收縮性心衰患者。 醛固酮受體拮抗劑加用ACEI、-B和利尿劑的治療上，仍不能改善癥狀時(shí)，再應(yīng)用地高辛。 如患者已在應(yīng)用地高辛，則不必停用，但必須立即加用ACEI和-B治療。 地高辛適用于心衰伴有快速心室率的AF患者，加用-B劑

8、對(duì)控制運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率效果更佳。 不主張?jiān)缙趹?yīng)用。不推薦應(yīng)用于NYHA級(jí)心功能的患者。 急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的AF。,伴竇房傳導(dǎo)阻滯、度或高度房室阻滯患者，應(yīng)禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。 急性心肌梗死（AMI）后患者，特別是有進(jìn)行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。 與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、受體阻滯劑）合用時(shí)必須謹(jǐn)慎?？岫?、維拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素等與地高辛合用時(shí)，可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需十分慬慎,此時(shí)地高辛宜減量。,禁忌證和慎用地高辛的情況,18,2020/10/2,19,洋地黃在心力衰竭治療中的

9、應(yīng)用方法,制劑：地高辛為中速口服制劑，服用后經(jīng)小腸吸收，23 h血清濃度達(dá)高峰，48 h獲最大效應(yīng)，85由腎臟排出，半衰期為36 h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng)5個(gè)半衰期（約7天后）血清濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài) 劑量：目前多采用維持量療法（0.1250.25 mg/d）,即自開(kāi)始便使用固定的劑量,并繼續(xù)維持；對(duì)于70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量0.125 mg每日1次或隔日1次。如為了控制AF的心室率，可采用較大劑量0.3750.50 mg/d,但這一劑量不適用于心衰伴竇性心率患者 血清濃度與療效無(wú)關(guān)，不需用于監(jiān)測(cè)劑量。根據(jù)目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度范圍為0.51.0 ng/ml。,腎上腺素能

10、激動(dòng)劑如多巴胺、 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng),非洋地黃正性肌力藥物,20,非洋地黃類正性肌力藥物在慢性心力衰竭的治療中從來(lái)就沒(méi)有得到過(guò)承認(rèn)，而且目前使用的藥物多為靜脈制劑，所以在急性心力衰竭和慢性心力衰竭惡化期中作為短期治療措施發(fā)揮著一定的作用 由于這些藥物增加心肌氧耗，增加鈣負(fù)荷，因此仍然有潛在的危害 在2005年會(huì)布的急性心力衰竭指南中，正性肌力藥物被列為a類適應(yīng)證，并且明確指出，只能用于伴有外周低灌注(低血壓、腎功能下降)的患者，其地位列于利尿和血管擴(kuò)張劑之后。,21,-腎上腺素能激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑均通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而增加心肌收縮力，而且兼有外周血管擴(kuò)張作用，短

11、期應(yīng)用均有良好的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。 長(zhǎng)期應(yīng)用反能增加死亡率!,22,循證醫(yī)學(xué)證據(jù),長(zhǎng)期口服米力農(nóng)的PROMISE試驗(yàn)均因治療組死亡率顯著增加而提前終止。 應(yīng)用米力農(nóng)長(zhǎng)期間歇靜脈滴注(每次4872 h) 的OPTIMECHF試驗(yàn)，共入選951例NYHA 心功能或級(jí)、平均LVEF 23%的患者。結(jié)果治療組較對(duì)照組，住院死亡率和60天死亡率均有增加趨勢(shì)，持續(xù)性低血壓需治療者和新的心律失常均顯著增多，因而得出結(jié)論：CHF發(fā)作加劇時(shí)不支持長(zhǎng)期間歇靜脈滴注米力農(nóng)。,23,臨床應(yīng)用建議,由于缺乏有效的證據(jù)并考慮到藥物的毒性，對(duì)CHF患者即使在進(jìn)行性加重階段，也不主張長(zhǎng)期間歇靜脈滴注正性肌力藥。 對(duì)階段D難治性

12、終末期心衰患者，可作為姑息療法應(yīng)用。 對(duì)心臟移植前終末期心衰、心臟手術(shù)后心肌抑制所致的急性心衰，可短期應(yīng)用35天。,24,2020/10/2,25,非洋地黃正性肌力藥物,擬交感胺 多巴胺： 作用機(jī)制：有劑量依賴性 指征：急性心衰伴血壓低以至腎灌注受損時(shí)增加腎灌注腎流量。易出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速及心律失常，不應(yīng)作為正性肌力藥。,2020/10/2,26,非洋地黃正性肌力藥物,擬交感胺 多巴酚丁胺： 機(jī)制：作用于心肌的1受體和2受體，無(wú)多巴胺受體作用 作用：提高心排血量，減低外周阻力，不會(huì)明顯降低前負(fù)荷和血壓，心率增加作用較輕，無(wú)腎動(dòng)脈擴(kuò)張作用； 指征：外周灌注不良或利尿效果不好的失代償?shù)男乃ィㄊ中g(shù)后低

13、心排血量 用法：2.5g/min.kg開(kāi)始，逐漸加量，最大可達(dá)15g/ min.kg ，可與多巴胺、硝普鈉、米力農(nóng)等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長(zhǎng)時(shí)間使用,2020/10/2,27,非洋地黃正性肌力藥物,磷酸二酯酶抑制劑 氨力農(nóng)： 第一個(gè)被批準(zhǔn)用于失代償心力衰竭的PDEI。由于引起血小板減少和晚期心力衰竭可能出現(xiàn)快速低敏感性，已不再?gòu)V泛應(yīng)用于失代償心力衰竭,2020/10/2,28,非洋地黃正性肌力藥物,磷酸二酯酶抑制劑 米力農(nóng)：是一種高度選擇性的PDEI。 -指征：仍在用-B的失代償心衰，或伴左室充盈壓升高（15mmHg以上）的失代償心衰； -用法：通常先以2575g/kg

14、的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以0.3750.75g/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注；可與多巴酚丁胺合用，提高心排量。 -清除半衰期：2.3小時(shí)。很少引起血小板減少，80%以原形經(jīng)腎排泄,腎衰時(shí)持續(xù)輸注的劑量減半,2020/10/2,29,非洋地黃正性肌力藥物,磷酸二酯酶抑制劑 銥諾昔酮(enoximone)： -目前在歐洲被批準(zhǔn)使用.很少引起血小板減少。是一種高度選擇性的型PDEI。 -用法：通常先以0.250.75mg/kg的劑量在10-20min內(nèi)iv，然后以1.257.5g/kg.min的速度持續(xù)的靜脈滴注 -75%經(jīng)腎排泄,腎衰時(shí)持續(xù)輸注的劑量減半,左西孟旦(le-vosim

15、endan)，一種收縮蛋白的鈣增敏劑，同時(shí)還有平滑肌鉀通道開(kāi)放(血管擴(kuò)張)和可能的磷酸二醋酶抑制作用 左西孟旦半衰期長(zhǎng)達(dá)80小時(shí)，作用可持續(xù)24小時(shí) 主要適應(yīng)于收縮功能不全所致的低心排血量但不伴低血壓的患者，用藥后可有心排血量和每搏量上升，肺楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)膽力的下降，心力衰竭癥狀好轉(zhuǎn) 在一項(xiàng)與多巴酚丁胺對(duì)照的試驗(yàn)中顯示對(duì)預(yù)后有較好的效果。在使用受體阻滯劑的患者中作用不受影響且可能增強(qiáng)。有心動(dòng)過(guò)速和低血壓的副作用。急性心力衰竭指南中將其定位為a類適應(yīng)證。我國(guó)已經(jīng)開(kāi)始了這一藥物的臨床試驗(yàn),伴有鈣增敏作用的磷酸二脂酶抑制劑,30,2020/10/2,31,急性左心衰藥物治療的選擇,根據(jù)收縮

16、壓和肺淤血情況，分別選用利尿劑、血管擴(kuò)張劑和正性肌力藥。 如 收縮壓100 mmHg , 有肺淤血，可應(yīng)用呋塞米加血管擴(kuò)張劑( 硝酸甘油、硝普鈉)。 如收縮壓85100 mmHg，有肺淤血，可應(yīng)用血管擴(kuò)張劑和（或）正性肌力藥(多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑)。 如收縮壓85 mmHg，無(wú)肺淤血，也無(wú)頸靜脈怒張，應(yīng)予快速補(bǔ)充血容量。 如收縮壓85 mmHg，有肺淤血，應(yīng)在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)下補(bǔ)充血容量( 肺嵌壓應(yīng) 18 mmHg) ，應(yīng)用正性肌力藥 和（或）多巴胺250 g/ min 或去甲腎上腺素等。,-摘自2007中國(guó)心衰指南,2020/10/2,32,急性左心衰藥物治療的選擇,外周低灌注的患者可

17、聯(lián)合使用正性肌力藥物。但應(yīng)注意其改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的益處會(huì)被其增加心律失常的危險(xiǎn)所抵消，故應(yīng)謹(jǐn)慎短期應(yīng)用。 多巴酚丁胺或中等劑量的多巴胺均可用. 但由于CHF急性加重的患者多半已在應(yīng)用受體阻滯劑， 因而, 更適于應(yīng)用磷酸二酯酶抑制劑(a 類，C級(jí) )如米力農(nóng)，可先給予2.53 mg的負(fù)荷量, 繼以2040 g /min靜脈滴注。 洋地黃類主要適用于AF并發(fā)快速室率誘發(fā)的慢性心衰急性失代償，應(yīng)用西地蘭可幫助盡快控制心室率，緩解癥狀。,2020/10/2,33,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈閉塞早期，洋地黃無(wú)增加心室功能的作用 正常心肌已處于最大被刺激狀態(tài) 缺血心肌對(duì)洋地黃不起反應(yīng) 正常心肌與缺血心肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào) 梗死數(shù)日后可顯示滿意的作用 臨床應(yīng)用指征： AMI合并心衰和快速房顫（房撲