腦梗死與腦血管儲備參考幻燈片.ppt

1、腦梗死與腦血管儲備,南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐麗君,主要內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程 腦梗死后“自身搭橋” 激肽釋放酶與腦血管儲備 尤瑞克林治療腦梗死,腦缺血病理生理演變過程,腦血管缺血,級聯(lián)式損傷：如能量障礙、細(xì)胞酸中毒、興奮性氨基酸釋放增加、炎性反應(yīng)、自由基生成、凋亡基因激活等。,神經(jīng)細(xì)胞損傷,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目標(biāo)1: 血管再通,恢復(fù)血流灌注,挽救半暗帶,目標(biāo)2：建立側(cè)支循環(huán),改善血流灌注,挽救缺血半暗帶,目標(biāo)3：抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進神經(jīng)細(xì)胞再生,一個治療缺血性卒中的藥物， 必須滿足部分或全部治療進程目標(biāo),治 療 目 標(biāo),腦對缺血的代償

2、,平均灌注壓(mmHg),主要內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程 腦梗死后“自身搭橋” 激肽釋放酶與腦血管儲備 尤瑞克林治療腦梗死,腦血管儲備,腦血管 儲備,血流儲備 結(jié)構(gòu)儲備 代謝儲備 功能儲備 化學(xué)儲備,小血管的擴張,側(cè)支血管開放 和新生血管形成,逆轉(zhuǎn)右移的腦動脈 自動調(diào)節(jié)曲線,提高預(yù)適應(yīng)能力,腦循環(huán)儲備力失代償， 神經(jīng)元功能出現(xiàn)異常， 通過腦代謝儲備力作用 維持神經(jīng)元正常代謝,側(cè)支循環(huán),一級側(cè)支循環(huán),二級側(cè)支循環(huán),前交通動脈,后交通動脈,（ACOA）,（PCOA）,眼 動 脈,（OA）,皮質(zhì)軟腦膜,吻合血管,頸外動脈分支的代嘗,結(jié)構(gòu)儲備側(cè)支開放、 新生血管,David S,Liebeskind

3、,MD . Collateral Circulation.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,三級側(cè)支循環(huán) 新生血管,腦內(nèi)小血管 吻合支,原發(fā)性側(cè)支循環(huán),繼發(fā)性側(cè)支循環(huán),Willis環(huán)形態(tài)類型,MRA顯示W(wǎng)illis環(huán)形態(tài)有4種類型 型：Willis環(huán)完整；44.31 型：Willis環(huán)前循環(huán)完整, 后循環(huán)不完整；41.92 型：Willis環(huán)后循環(huán)完整，前循環(huán)不完整；6.59 型：Willis環(huán)前、后循環(huán)均不完整; 7.19 ,頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞時的側(cè)支通路-一級側(cè)支,顱內(nèi)側(cè)支通路,David S,Liebeskind,MD .CollateralCirculation

4、.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄時若發(fā)生腦梗死，則： 具有Willis環(huán)側(cè)支循環(huán) 者臨床癥狀較輕； (2)具有前交通動脈者較具有后交通動脈預(yù)后好； (3)同時具有前交通動脈和后交通動脈較單純具有前交通動脈預(yù)后好。,右側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞側(cè)支循環(huán)一級側(cè)支,A右眼動脈顱內(nèi)化頻譜 B右側(cè)ACA血流增快 方向逆轉(zhuǎn) C前交通動脈血流增快 D右MCA微栓子 E右ICA閉塞 FMCA正常 G、H左VA盜血,(Georgios Tsivgoulis Stroke. 2007;38:1245.),頸內(nèi)動脈閉塞,頸內(nèi)動脈纖細(xì),在動脈的終末端, 相鄰血管交叉支配同一個區(qū)域， 正

5、常情況下這些血管并不是完全開放。 腦內(nèi)小血管的吻合支也比較廣泛,二級 側(cè)枝循環(huán),MCA狹窄或閉塞時的側(cè)支通路-二級側(cè)支,a.后交通動脈； b.大腦前動脈和大腦中動脈的軟腦膜吻合； c.大腦后動脈和大腦中動脈的軟腦膜吻合； d.大腦后動脈和小腦上動脈的覆蓋叢； e.小腦動脈末梢的吻合；f.前交通動脈。,David S,Liebeskind,MD . Collateral Circulation.Stroke. 2003; 34: 2279-2284.,大腦中動脈閉塞，環(huán)不完整,我院大夫，無后遺癥,大腦中動脈狹窄，環(huán)完整，預(yù)后好,后循環(huán)閉塞-基底動脈尖綜合征,MCA狹窄或閉塞時側(cè)支循環(huán)情況-二級側(cè)

6、支,M C A 狹 窄 或 閉 塞,M C A 區(qū) 供 血 障 礙,軟 腦 膜 吻 合 血 管 開 放,同側(cè)VACA、VPCA增快,MCAACA占優(yōu)，以VACA增快為主,深穿動脈為終末支且管徑小很難形成吻合支，VACA、VPCA無變化,狹窄程度不同，側(cè)支開放不同,側(cè)支循環(huán)好者預(yù)后佳,姬衛(wèi)東，徐麗君。中風(fēng)與神經(jīng)病學(xué)雜志，2008；1,Andrei V. Alexandrov，et al Stroke November 2007 ，3048,屏氣試驗MCA閉塞的盜血現(xiàn)象,CT灌注：左增加，右下降,屏氣后右血流下降 48S后40CM/S-34CM/S,屏氣后左血流增加 48S后53CM/S-56CM

7、/S,右MCA閉塞,顱內(nèi)動脈狹窄支架成形術(shù)對腦血管儲備力的影響,缺血區(qū)血管新生 需要一定的時間 臨床如何促進三級側(cè)支循環(huán)的建立， 是缺血性卒中治療新的亮點,狹窄或閉塞時側(cè)支循環(huán)情況-三級側(cè)支,腦底異常血管網(wǎng)（Moya-Moya病側(cè)支代償）,PCA（綠箭）通過 胼胝體背側(cè)動脈與 ACA（藍(lán)箭）吻合,胚胎型PCA（綠箭） 通過皮層軟腦膜供 應(yīng)MCA皮層供血 （紅箭）,增粗眼動脈供應(yīng) 額葉（紅箭）,腦底異常血管網(wǎng)（Moya-Moya病SUZUKI分期）,期,期,期,期,期,期,腦底異常血管網(wǎng)（Moya-Moya病SUZUKI分期）,腦底異常血管網(wǎng)（Moya-Moya?。?高血壓患者精神應(yīng)激腦血流改變

8、,Tasneem Z Naqvi,Cardiovascular Ultrasound 2009, 7:32,基礎(chǔ)血流,應(yīng)激3分鐘后腦血流,高血壓增加不明顯 或下降,正常人增加明顯,MERCI急性卒中試驗,目的：側(cè)枝循環(huán)對腦梗死面積的相關(guān)性。 方法：采用標(biāo)準(zhǔn)化的方法進行血管造影，評估側(cè)支血流的等級。磁共振成像參數(shù)判定半暗帶和最終梗塞灶大小。 結(jié)果：血管未能再通的和待開放的側(cè)枝循環(huán)血供差的患者梗塞灶面積最大。,Wade S. Smith, MD, PhD：Stroke. 2005;36:1432-1440.,MERCI急性卒中試驗,多元回歸分析：待開放側(cè)枝循環(huán)的程度是梗死灶擴大的一個獨立的預(yù)測因素

9、。 側(cè)枝循環(huán)對局部缺血的結(jié)果，取決于閉塞血管的位置、取決于患者本身的“血管儲備”功能。,側(cè)支循環(huán)開放程度與腦缺血范圍和神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度相關(guān) 良好的側(cè)支循環(huán)可以減少發(fā)生卒中和TIA的風(fēng)險，增加卒中后可逆性腦缺血區(qū)的血液供應(yīng)，保護腦組織， 改善預(yù)后。 Arch Neurol, 2001, 58(4):605-609. 臨床研究結(jié)果表明，隨著側(cè)支循環(huán)開放級別的升高， 腦梗死的 數(shù)量和體積顯著減少。 Stroke, 2004, 35:1340-1344. 血管狹窄程度在85%99%時，有側(cè)支循環(huán)開放的患者2年卒中復(fù)發(fā)率為16.4%，而無側(cè)支循環(huán)開放的患者為43.7%.,MERCI急性卒中試驗,主要

10、內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程 腦梗死后“自身搭橋” 激肽釋放酶與腦血管儲備 尤瑞克林治療腦梗死,Drug Research,Frey 在人尿中首次發(fā)現(xiàn)了該物質(zhì),Kraut 將其命名激肽原酶,Werle證實其水解酶特性,凱力康 成功上市,天普公司作為目標(biāo)藥物研發(fā),Germany,China,激肽原酶的研究歷程,激肽原酶激肽系統(tǒng)（KKS）,激肽原酶 (激肽釋放酶，kallikrein ) 激肽原(kininogen) 激肽（kinin) 激肽受體（kinin receptor) 激肽酶（Kininase),Kallikrein Gene Transfer Protects Against Isch

11、emic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and Inhibiting Apoptosis Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and International Union of Pharmacology. XLV.Classification of the Kinin Receptor Family: from Molecular Mechanisms to Pathophysiological

12、 Consequences , Effects of a human urinary kininogenase (SK-827) on cerebral microcirculation after glass bead-induced cerebral embolism in rabbits. Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microvascular endothelial cells.,作用機制,活化PI3K 磷酸肌醇三激酶,激肽原酶,血管新生,作用機制,激肽原酶,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,活化蛋

13、白激酶B (AKT),磷酸化Bad,1433蛋白,NO,氧化物、ROS產(chǎn)生,作用機制,激肽原酶,抗炎抗氧化,抑制MCP表達(dá),阻止單核/巨噬細(xì)胞 向炎癥部位滲透,研究證據(jù) 已發(fā)表多篇SCI文章,激肽釋放酶保護皮層神經(jīng)元,研究證據(jù) 已發(fā)表多篇文章,Human Gene Therapy2006 Feb;17:206-219 Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,促進血管新生,Cere

14、bral Microcirculation 1992 (6):497-502 Effects of a human Urinary Kininogenase(SK-827) on Cerebral Microcirculation after Glass Bead-Induced Cerebral Embolism in Rabbits,改善缺血區(qū)灌注,Hypertension2004 Feb;43(2):452-459 Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke By Promoting Glial Cell Migra

15、tion And Inhibiting Apoptosis,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,Brain Research2008 Apr;1206:89-97 Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rat,促進神經(jīng)再生,Human Gene Ther

16、apy2006 Feb;17:206-219 Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,抗炎抗氧化,激肽原酶治療缺血性腦卒中的作用機制,開通閉塞小血管,促進血管新生,抑制細(xì)胞凋亡,促進神經(jīng)細(xì)胞再生,抗炎抗氧化,主要內(nèi)容,腦梗死病理生理演變過程 腦梗死后“自身搭橋” 激肽釋放酶與腦血管儲備 尤瑞克林治療腦梗死,全球首創(chuàng) 國家I類新藥 凱力康（注射用尤瑞克林）,化學(xué)成分：激肽原酶； 由

17、238個氨基酸組成的糖蛋白； 在腎小球遠(yuǎn)曲小管和血管極的上皮細(xì)胞產(chǎn)生 來源于腎臟，從人尿中提純；,（凱力康三維結(jié)構(gòu)示意圖）,雙重作用機制，缺血性卒中全程治療的理想藥物,激肽原,激肽,激肽受體,生物學(xué)效應(yīng),促進血管新生,促進內(nèi)源性神經(jīng)再生,開通閉塞小血管,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,建立側(cè)支循環(huán),促進神經(jīng)修復(fù),尤瑞克林通過開通閉塞小血管，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，快速挽救缺血半暗帶；持續(xù)給予尤瑞克林治療，可以促進缺血區(qū)血管新生和內(nèi)源性神經(jīng)再生，加速神經(jīng)功能的恢復(fù)。,凱力康 （尤瑞克林）,人體內(nèi)激活的KKS（激肽原酶-激肽系統(tǒng)）,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡 促進內(nèi)源性神經(jīng)新生,建立側(cè)支循環(huán),促進神經(jīng)修復(fù),尤瑞克林 凱力康,雙

18、重作用機制,開通閉塞小血管 促進血管新生,具有大樣本量RCT循證醫(yī)學(xué)證據(jù),RCT研究療效分析（ADL75比例%）,P0.0001,P=0.0095,中華神經(jīng)科雜志，2007,40(5)306-310,1, P0.01 , P0.005,近3000例臨床研究顯示：盡早使用療效更顯著,有效=基本痊愈+顯著進步+進步,期臨床數(shù)據(jù),凱力康治療急性腦梗死的RCT結(jié)果證明,即時療效明顯，能快速改善神經(jīng)功能缺損，促進肢體運動功能恢復(fù),長期療效顯著，有效促進患者日常生活能力恢復(fù),凱力康對缺血性腦卒中具有確切的臨床療效,治療急性腦梗死的不良反應(yīng),治療急性腦梗死注意事項,有藥物過敏史或者過敏體質(zhì)者慎用。 需密切觀

19、察血壓，緩慢滴注，控制在30分左右滴完。 出現(xiàn)血壓明顯下降，立即停止，進行升壓處理。 本品與ACEI協(xié)同降壓作用，應(yīng)禁止聯(lián)合使用。 本品溶解后應(yīng)立即使用。 尚無尤瑞克林與溶栓藥物聯(lián)合用藥的研究資料。,病例分享,63歲男性，急性起病，既往有高血壓病史； 2010年11月4日20時 突發(fā)意識不清、右側(cè)肢體活動障礙； 21時50分到達(dá)我院急診科； 22時10分完成頭顱CT檢查； 22時50分完成顱腦MRI+MRA檢查； 23時50分完成血常規(guī)和凝血功能檢查。 淺昏迷，鼾聲呼吸，呼之不應(yīng)； 雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)5mm，對光反射消失， 左側(cè)瞳孔2.5mm，對光反射遲鈍； 刺激后左側(cè)肢體活動差，右側(cè)肢體活動自如。,輔助檢查,后循環(huán)梗死基底動脈尖綜合癥,二小時,三小時,缺血性卒中治療策略,0-4.5小時 識別是否卒中 CT 判定是否溶栓 靜脈rt-PA,4.5-9小時 多模式影像學(xué) 判定有無可挽救組織 適合病例溶栓,9小時以上 全面檢查、充分評估 卒中病因和發(fā)病機制判定 分層診斷和處理 康復(fù)、二級預(yù)防,2010中國急性缺血性卒中診治指南,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目標(biāo)1: 血管再通,恢復(fù)血流灌注,挽救半暗帶