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1、第十八章 抗腫瘤藥第十六章 抗腫瘤藥第一節(jié) 概論 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病,人類同惡性腫瘤而引起的孔之率是所有疾病孔之率的第二位,僅次于心腦血管疾病,腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)但在很大程度上仍是以化學(xué)治療為主。 腫瘤的特點(diǎn)是細(xì)胞或變異細(xì)胞異常增殖,常形成腫決。臨床上將人體瘤分為良性和惡性兩大類,良性腫瘤稱為瘤,惡性腫瘤根據(jù)發(fā)生部位不同,又分為: 癌由上皮組織引起的惡性腫瘤,與皮膚、神經(jīng)組織及消化道組織有關(guān);肉瘤由中胚層組織所引起的惡性腫瘤,中胚層組織骨、肌肉、軟骨及有關(guān)組織的形成有關(guān)。母細(xì)胞瘤來自胚胎細(xì)胞,神經(jīng)細(xì)胞和未成熟組織的惡性腫瘤,如腎
2、母細(xì)胞瘤,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,肌母細(xì)胞瘤等。白血病骨髓或其它造血細(xì)胞組織中,后一系列白細(xì)胞據(jù)其幼雅細(xì)胞(即白血病細(xì)胞)呈腫瘤性異常增生,使正常血細(xì)胞生成減少。良性腫瘤和惡性腫瘤的主要差別為:良性腫瘤包在莢膜內(nèi),增殖慢,不侵入周圍組織,即不轉(zhuǎn)移;惡性腫瘤不包在莢膜內(nèi),增殖迅速,能侵入周圍細(xì)胞組織(轉(zhuǎn)移),潛在的危險(xiǎn)性大。意義:抗腫瘤藥是指抗惡性腫瘤的藥物,又稱抗癌藥。自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后,幾十年來化學(xué)治療已經(jīng)有了很大的進(jìn)展。已由單一的化學(xué)治療進(jìn)入聯(lián)合化療和綜合化療的階段,并日見成功他治愈病人或明顯地延長(zhǎng)病人的生命,因此,抗腫瘤藥物在腫瘤治療中占有越來越重要的地位。此外,在對(duì)腫瘤的研究過程
3、中,對(duì)腫瘤的特性研究和分子生物學(xué),細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展,為抗腫瘤藥物的研究提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn),相繼產(chǎn)生了一批具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)或獨(dú)特作用機(jī)制的藥物;細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的研究,可根據(jù)細(xì)胞周期中不同時(shí)期對(duì)藥物的敏感性不同,為臨床上采用聯(lián)合用藥和設(shè)計(jì)合理的治療方案提供了依據(jù)。我國(guó)抗腫瘤藥物的研究和生產(chǎn)部取得很大的進(jìn)展。從中草藥尋找抗腫瘤有效成分和中西醫(yī)結(jié)合的方法,是我國(guó)研究抗腫瘤藥的重要途徑。從海洋生物中尋找活性成分來預(yù)防和治療腫瘤,越來越引起人們的重視。另外,其他學(xué)科的發(fā)展,也為腫瘤的藥物治療帶來積極的影響??鼓[瘤藥物按照作用原理可以大致分為三類:直接作用于DNA,破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物;干擾
4、DNA和核酸合成的藥物;影響蛋白質(zhì)合成的藥物。今年來由于人們對(duì)分子生物學(xué),腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展,對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理有越來越多的認(rèn)識(shí),找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn),使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新成就,如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制、抗微管藥物,芳構(gòu)酶抑制劑,血管生成抑制劑等,給腫瘤患者帶來了福音。第二節(jié) 直接作用于DNA的藥物作用機(jī)理:這類藥物主要通過直接和DNA相作用,從而影響或破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能,使DNA在細(xì)胞增殖過程中不能發(fā)揮作用直接作用于DNA的抗腫瘤藥物主要有烷化劑類,金屬鉑絡(luò)合物,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等。一、 烷化劑烷化劑也稱生物烷化劑,是抗腫瘤藥物中使用的最早,也是非常重要的一類藥物。這
5、類藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活性的親電性基團(tuán)的化合物,進(jìn)而與生物大分子(主要是DNA、也可以是RNA或某些重要的酶類)中含有富電子的基團(tuán)(如氨基、疏基、羥基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合,使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。按化學(xué)結(jié)構(gòu),生物烷化劑可分為:氮芥類、亞乙基亞胺類、磺酸脂及多元醇類,亞硝基脲類,三嗪和肼類等。1、 氮芥類 烷基化部分:是抗腫瘤活性的功能基結(jié)構(gòu) 載體部分:可以改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),提高選擇性和抗腫瘤活性,也會(huì)影響藥物的毒性。因此,選用不同的載體對(duì)氮芥類藥物的設(shè)計(jì)具有重要的意義。(1)、氮芥類藥物的作用機(jī)制 脂肪氮芥的氮原子的堿性
6、比較強(qiáng),在游離狀態(tài)和生理PH=7.4時(shí),易和位的氯原子作用生成高度活潑的亞乙基亞胺離子,為親電性強(qiáng)的烷化劑,極易與細(xì)胞成分的核中心起烷化反應(yīng)。 脂肪氮芥的烷化歷程時(shí)雙分子親核取代反應(yīng)(SN2),反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度,脂肪氮芥屬?gòu)?qiáng)烷化劑,對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力也較大,抗瘤較小,但選擇性比較差,毒性也較大。(2)、氮芥類藥物及其發(fā)展環(huán)磷酰胺物理性質(zhì):作用機(jī)制:合成3、 甲磺酸脂及多元醇類非氮芥類烷化劑4、 亞硝基脲類 卡莫司汀 結(jié)構(gòu): 物理性質(zhì): 化學(xué)性質(zhì): 臨床用途: 合成:5、 三氮烯咪唑類6、 肼類二、 金屬鉑配合物順鉑結(jié)構(gòu): 物理性質(zhì):作用機(jī)理:化學(xué)性質(zhì):臨床用途:副作用:構(gòu)
7、效關(guān)系:活性:中性 離子(絡(luò)合物)NH3 增強(qiáng)治療的指數(shù)雙齒配體 單齒配體水解速率和藥物活性有如下關(guān)系: NO3- H2O Cl - Br - I - N3 -SCN - NH3 CN -離毒性 活性 非活性 低毒性 平面正方形和八面體構(gòu)形活性高于其他構(gòu)型的鉑配合物三、 博來毒素類作用機(jī)制:來源:用途:結(jié)構(gòu):四、作用與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物 1、 作用于TOPO的抗腫瘤藥物。喜樹堿:來源:用途:作用機(jī)制:伊立替原:拓?fù)涮嬖?、 作用于TOPO的抗腫瘤藥物。(1)嵌入型 放線菌素D 阿霉素類甾酸多XXXXXXXX 米托蒽醌(2)非嵌入型第三節(jié) 干擾DNA合成的藥物一、定義及主要作用機(jī)制抗代謝抗腫瘤藥物,以腫瘤細(xì)胞代謝的必要的組分拮抗物的形式摻入DNA的合成中,干擾DNA的合成,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。二、主要用途三、常用抗代謝藥物(一)嘧啶拮抗物尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶:結(jié)構(gòu):物理性質(zhì):用途:合成:副作用:胞嘧啶衍生物 鹽酸阿糖胞苷 物理性質(zhì): 合成: 作用機(jī)制及用途: 吸收代謝:(二)嘌呤拮抗物 DNA腺嘌呤 次黃嘌呤 RNA鳥嘌呤 衍生物 巰嘌呤 結(jié)構(gòu): 物理性質(zhì): 作用機(jī)制及用途: 合成:(三)葉酸拮抗物 介紹: 物理性質(zhì): 作用機(jī)制及用途: 合成:第三節(jié) 抗有絲分裂的藥物 介紹: 微管
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