第十五章抗腫瘤藥

1、第十八章 抗腫瘤藥第十六章 抗腫瘤藥第一節(jié) 概論 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類同惡性腫瘤而引起的孔之率是所有疾病孔之率的第二位，僅次于心腦血管疾病，腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥物治療（化學(xué)治療）但在很大程度上仍是以化學(xué)治療為主。 腫瘤的特點是細(xì)胞或變異細(xì)胞異常增殖，常形成腫決。臨床上將人體瘤分為良性和惡性兩大類，良性腫瘤稱為瘤，惡性腫瘤根據(jù)發(fā)生部位不同，又分為： 癌由上皮組織引起的惡性腫瘤，與皮膚、神經(jīng)組織及消化道組織有關(guān)；肉瘤由中胚層組織所引起的惡性腫瘤，中胚層組織骨、肌肉、軟骨及有關(guān)組織的形成有關(guān)。母細(xì)胞瘤來自胚胎細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞和未成熟組織的惡性腫瘤，如腎

2、母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，肌母細(xì)胞瘤等。白血病骨髓或其它造血細(xì)胞組織中，后一系列白細(xì)胞據(jù)其幼雅細(xì)胞（即白血病細(xì)胞）呈腫瘤性異常增生，使正常血細(xì)胞生成減少。良性腫瘤和惡性腫瘤的主要差別為：良性腫瘤包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織，即不轉(zhuǎn)移；惡性腫瘤不包在莢膜內(nèi)，增殖迅速，能侵入周圍細(xì)胞組織（轉(zhuǎn)移），潛在的危險性大。意義：抗腫瘤藥是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥。自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，幾十年來化學(xué)治療已經(jīng)有了很大的進(jìn)展。已由單一的化學(xué)治療進(jìn)入聯(lián)合化療和綜合化療的階段，并日見成功他治愈病人或明顯地延長病人的生命，因此，抗腫瘤藥物在腫瘤治療中占有越來越重要的地位。此外，在對腫瘤的研究過程

3、中，對腫瘤的特性研究和分子生物學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展，為抗腫瘤藥物的研究提供了新的方向和新的作用靶點，相繼產(chǎn)生了一批具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)或獨特作用機(jī)制的藥物；細(xì)胞增殖動力學(xué)的研究，可根據(jù)細(xì)胞周期中不同時期對藥物的敏感性不同，為臨床上采用聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)。我國抗腫瘤藥物的研究和生產(chǎn)部取得很大的進(jìn)展。從中草藥尋找抗腫瘤有效成分和中西醫(yī)結(jié)合的方法，是我國研究抗腫瘤藥的重要途徑。從海洋生物中尋找活性成分來預(yù)防和治療腫瘤，越來越引起人們的重視。另外，其他學(xué)科的發(fā)展，也為腫瘤的藥物治療帶來積極的影響。抗腫瘤藥物按照作用原理可以大致分為三類：直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物；干擾

4、DNA和核酸合成的藥物；影響蛋白質(zhì)合成的藥物。今年來由于人們對分子生物學(xué)，腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對腫瘤發(fā)病機(jī)理有越來越多的認(rèn)識，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新成就，如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制、抗微管藥物，芳構(gòu)酶抑制劑，血管生成抑制劑等，給腫瘤患者帶來了福音。第二節(jié) 直接作用于DNA的藥物作用機(jī)理：這類藥物主要通過直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，使DNA在細(xì)胞增殖過程中不能發(fā)揮作用直接作用于DNA的抗腫瘤藥物主要有烷化劑類，金屬鉑絡(luò)合物，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等。一、 烷化劑烷化劑也稱生物烷化劑，是抗腫瘤藥物中使用的最早，也是非常重要的一類藥物。這

5、類藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活性的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（主要是DNA、也可以是RNA或某些重要的酶類）中含有富電子的基團(tuán)（如氨基、疏基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，生物烷化劑可分為：氮芥類、亞乙基亞胺類、磺酸脂及多元醇類，亞硝基脲類，三嗪和肼類等。1、 氮芥類 烷基化部分：是抗腫瘤活性的功能基結(jié)構(gòu) 載體部分：可以改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性和抗腫瘤活性，也會影響藥物的毒性。因此，選用不同的載體對氮芥類藥物的設(shè)計具有重要的意義。（1）、氮芥類藥物的作用機(jī)制 脂肪氮芥的氮原子的堿性

6、比較強(qiáng)，在游離狀態(tài)和生理PH=7.4時，易和位的氯原子作用生成高度活潑的亞乙基亞胺離子，為親電性強(qiáng)的烷化劑，極易與細(xì)胞成分的核中心起烷化反應(yīng)。 脂肪氮芥的烷化歷程時雙分子親核取代反應(yīng)（SN2），反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度，脂肪氮芥屬強(qiáng)烷化劑，對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力也較大，抗瘤較小，但選擇性比較差，毒性也較大。（2）、氮芥類藥物及其發(fā)展環(huán)磷酰胺物理性質(zhì)：作用機(jī)制：合成3、 甲磺酸脂及多元醇類非氮芥類烷化劑4、 亞硝基脲類 卡莫司汀 結(jié)構(gòu)： 物理性質(zhì)： 化學(xué)性質(zhì)： 臨床用途： 合成：5、 三氮烯咪唑類6、 肼類二、 金屬鉑配合物順鉑結(jié)構(gòu)： 物理性質(zhì)：作用機(jī)理：化學(xué)性質(zhì)：臨床用途：副作用：構(gòu)

7、效關(guān)系：活性：中性 離子（絡(luò)合物）NH3 增強(qiáng)治療的指數(shù)雙齒配體 單齒配體水解速率和藥物活性有如下關(guān)系： NO3- H2O Cl - Br - I - N3 -SCN - NH3 CN -離毒性 活性 非活性 低毒性 平面正方形和八面體構(gòu)形活性高于其他構(gòu)型的鉑配合物三、 博來毒素類作用機(jī)制：來源：用途：結(jié)構(gòu)：四、作用與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物 1、 作用于TOPO的抗腫瘤藥物。喜樹堿：來源：用途：作用機(jī)制：伊立替原：拓?fù)涮嬖?、 作用于TOPO的抗腫瘤藥物。（1）嵌入型 放線菌素D 阿霉素類甾酸多XXXXXXXX 米托蒽醌（2）非嵌入型第三節(jié) 干擾DNA合成的藥物一、定義及主要作用機(jī)制抗代謝抗腫瘤藥物，以腫瘤細(xì)胞代謝的必要的組分拮抗物的形式摻入DNA的合成中，干擾DNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。二、主要用途三、常用抗代謝藥物（一）嘧啶拮抗物尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶：結(jié)構(gòu)：物理性質(zhì)：用途：合成：副作用：胞嘧啶衍生物 鹽酸阿糖胞苷 物理性質(zhì)： 合成： 作用機(jī)制及用途： 吸收代謝：（二）嘌呤拮抗物 DNA腺嘌呤 次黃嘌呤 RNA鳥嘌呤 衍生物 巰嘌呤 結(jié)構(gòu)： 物理性質(zhì)： 作用機(jī)制及用途： 合成：（三）葉酸拮抗物 介紹： 物理性質(zhì)： 作用機(jī)制及用途： 合成：第三節(jié) 抗有絲分裂的藥物 介紹： 微管