制藥過程-比阿培南[業(yè)界研究]

1、比阿培南合成 工藝研究,報告人：曾垂坤 組 員：何珊珊 許治 李向玉 吳桂兵,比阿培南介紹,目錄,比阿培南介紹,碳青霉烯類抗生素介紹,比阿培南合成工藝研究,2,比阿培南介紹,通用名稱：比阿培南 商品名稱：安信 分子式 ： C15H18N4O4S 分子量 ： 350.40 形狀 ： 白色或類白色粉末 作用機制：抑制細(xì)胞壁的形成 比阿培南是新的碳青霉烯類藥物，具有廣譜的抗菌活性，臨床上廣泛應(yīng)用于對比阿培南敏感的革蘭陽性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染。,3,碳青霉烯類藥物介紹,4,碳青霉烯類藥物介紹,1.亞胺培南西司他丁鈉（商品名：泰能）是美國默沙東公司在1979年研制成功。 2. 美羅培南是由日本

2、住友制藥公司與英國I-CI 制藥公司開發(fā)，1994年在意大利上市。1999年進入我國市場，是國家醫(yī)保乙類用藥。 3.帕尼培南倍他米?。吮秾帲┦侨毡救仓晔綍缪兄频钠贩N，1994年3月上市。2002年在中國上市。 4.比阿培南 是由Wyeth-lederle實驗室研發(fā)的新型碳青霉烯類抗生素，于2002年11月在日本上市。2008年先聲藥業(yè)在中國首家上市，商品名：安信，是國家醫(yī)保乙類用藥。,5,碳青霉烯類藥物介紹,碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似

3、，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。,6,比阿培南合成工藝研究,一、逆合成分析,7,比阿培南合成工藝研究,二、后環(huán)合法路線,(a):(i-Pr)2NEt,MeCN, -5 0C ;(b):H2(4kg/cm3),10Pd-C, THF-H2O (1:1),rt ;(c): EtOCH =NH2Cl,0.1 M phosphate buffer (pH7.0);lM NaOH,0 ;(d)

4、:HP-40 column, acetone-H2O(3:97); e:lyophylization,J. Org. Chem. 1992,57(15):42434249,先合成側(cè)鏈雙五元環(huán)中的一個吡唑烷2，然后與母核1縮合得到中間體3，再經(jīng)過鈀碳催化氫化脫去對硝基芐基和兩個對硝基芐氧羰基，再進行第二個五元環(huán)的環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物比阿培南（化合物4）。 此路線的優(yōu)勢是路線短，但由于后合環(huán)的收率較低，造成母核損失較大，成本過高。,8,比阿培南合成工藝研究,三、側(cè)鏈對接法路線,J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149,i:(i-Pr)2NEt,MeCN,acetone,DMF

5、; ii:Zn dust,0.35M phosphate buffer solution(pH5.6).,先合成雙五元側(cè)鏈2，再與母核1縮合得到中間體3，再經(jīng)過脫去對硝基芐基保護基得到目標(biāo)產(chǎn)物比阿培南（化合物4）。整個反應(yīng)過程條件溫和，沒有使用高毒溶劑，在工藝上實現(xiàn)容易，與前一條路線相比，雖然路線加長了，但由于母核的收率很高，故成本降低很多，很容易實現(xiàn)工業(yè)化,9,比阿培南合成工藝研究,四、比阿培南母核合成工藝,1.分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)路線,1J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. 2精細(xì)與專用化學(xué)品2012年20卷8期：28-35,10,比阿培南合成工藝研究,四、比阿培南母核

6、合成工藝,反應(yīng)條件： a:Zn dust,THF； b:imidazole,THF,rt; c:10% citric acid, rt; d:Mg(O2CCH2CO2PNB)2, MeCN,60； e:concd. HCl,MeOH,rt; f:p-C12H25C6H4SO2 .N2-,Et3N,MeCN,rt; g:(C7H15CO2)2Rh,EtOAc,80； h:ClP(O)(OPh)2,(i-Pr)2NEt,MeCN,-10.,1J.Org.Chem,1992,57,4243-4249. 2精細(xì)與專用化學(xué)品2012年20卷8期：28-35,1.分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)路線,通過Reforma

7、sky反應(yīng)引入1-甲基，在堿性條件下得到羧酸，然后與丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽反應(yīng)得到對硝基芐酯，再與重氮酸鹽作用生成重氮化合物，通過分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)實現(xiàn)環(huán)合，該方法的優(yōu)點是反應(yīng)條件溫和，容易制備，缺點是合成路線長，總收率低于50%。,11,比阿培南合成工藝研究,四、比阿培南母核合成工藝,2.分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)路線,J.Org.Chem.1995,60,1096-1097,12,比阿培南合成工藝研究,四、比阿培南母核合成工藝,2.分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)路線,以保護的乙酰氧氮雜環(huán)丁酮為原料，采用手性輔助劑，通過立體選擇性的Reformasky反應(yīng)在鋅粉催化下得到-甲基異構(gòu)體

8、，在低溫強堿作用下溴乙酸烯丙酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為烯丙酯，反應(yīng)后加入磷酸鹽緩沖液處理，反應(yīng)溫和，在強堿三甲基硅基氨基鈉的作用下進行分子內(nèi)Dieckmann環(huán)合反應(yīng)，經(jīng)二苯鄰酰氯對羰基活化，一步即可環(huán)合得到母核。其總收率為56%,J.Org.Chem.1995,60,1096-1097,(a)cyclohexanone,TsOH,PhCH3; (b)CH3CHBrCOBr,Pyridine,PhCH3; (c)Zn dust,THF; (d)BrCH2CO2CH2CH=CH2,THF,NaN(TMS)2, -50; (e)phosphate buffer (pH7.0),NaN(TMS)2, TMSCl,

9、(PhO)2P(O)Cl,13,比阿培南合成工藝研究,五、含硫雙五環(huán)側(cè)鏈的合成,1. 以1，2一二(叔丁氧羰基)水合肼為原料路線,(a)NaH,DMF (b)PMBSLi,THF; HCl,DCM (c)MeOCH=NH2Cl,pH=9 (d)TFA,TfOH,MeOPh,以1,2-二（叔丁氧羰基）水合肼為原料，經(jīng)環(huán)合、 去保護基后得到吡唑烷、再經(jīng)環(huán)合，最后在酸性條件下去掉保護基得到中間體，所需試劑大多需進口，價格昂貴，中間體總收率僅為8%,1Tetrahedron Letters,1987,28(52):6625-6628 2廣州化工 2011年39卷15期：43-46,14,比阿培南合成工

10、藝研究,五、含硫雙五環(huán)側(cè)鏈的合成,2.以水合肼為原料路線,1J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149 2廣州化工 2011年39卷15期：43-46,(a)HCO2Et,EtOH,5;rt,acetone; (b)BrCH2CH=CH2,K2CO3,AcOEt,80 (c)HCO2H,80;(d)Br2,LiBr.2H2O,DCM,MeOH,0; (e)K2CO3,EtOAc,40;(f)AcSK,EtOAc,40; (g)KOH,MeOH,0;(h)FeCl3,air,MeOH,rt; (i)濃HCl,MeOH,rt;(j)EtOCH=NH2Cl;KHCO3,H2O,0; (k)(n-Bu)3P,THF,H2O,0.,以水合肼為原料，在得到吡唑烷后，經(jīng)氧化偶