沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片臨床使用說(shuō)明[業(yè)界研究]

1、,諾欣妥(Entresto)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片臨床使用說(shuō)明,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),MCC批號(hào)Ent1708192 有效期2018-08-08，過(guò)期資料，視同作廢,沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片,通用名稱：沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片 商品名稱：諾欣妥(Entresto) 英文名稱：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets 漢語(yǔ)拼音：Shakubaqu Xieshatan Na Pian,本品為紫白色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（50mg規(guī)格）、或淡黃色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（100mg規(guī)格）、或

2、淡粉色橢圓形薄膜衣片，面凹刻有“L11”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（200mg規(guī)格）。,【藥品名稱】,【性狀】,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHA -級(jí),LVEF40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物（例如：受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑）合用。,適應(yīng)癥,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),用法用量(一）,本品可以與食物同服，或空腹服用。 由于與ACE抑制劑合用時(shí)存在血管性水腫的潛在風(fēng)險(xiǎn)，禁止本品與ACEI合用。如果從

3、ACEI轉(zhuǎn)換成本品，必須在停止ACE抑制劑治療至少36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用本品。 推薦本品起始劑量為每次100 mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經(jīng)驗(yàn)有限，推薦本品的起始劑量為50mg，每天兩次。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應(yīng)該每2至4周倍增一次，直至達(dá)到每次200 mg每天兩次的目標(biāo)維持劑量。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),用法用量（二）,血鉀水平5.4 mmol/l的患者，不可開(kāi)始給予本品治療。 SBP100 mmHg的患者，開(kāi)始給予本品治療時(shí)需慎重，注意監(jiān)測(cè)血壓變化。對(duì)于100mmHgSBP至110 mmHg的

4、患者，應(yīng)考慮起始劑量為50mg，每天兩次。 如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況（收縮壓95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調(diào)整合并用藥，暫時(shí)降低本品劑量或停用本品（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。 本品具有拮抗血管緊張素受體的活性，故不應(yīng)與ARB合用,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),用法用量-特殊人群,腎功能損害患者： 輕度腎功能損害（eGFR 6090 mL/min/1.73 m2）患者不需要調(diào)整起始劑量。 中度腎功能損害（eGFR 3060 mL/min/1.73 m2）患者應(yīng)考慮起始劑量為每次50 mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR 30 ml/min/1.73 m2

5、）中的用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此這類患者應(yīng)慎用諾欣妥，推薦起始劑量為每次50，每天兩次。 沒(méi)有在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗(yàn)，因此不建議此類患者使用本品。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),用法用量-特殊人群,肝功能損害： 輕度肝功能損害（Child-Pugh A級(jí)）患者不需要調(diào)整起始劑量 中度肝功能損害（Child-Pugh B級(jí)）患者的推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每2-4周倍增一次本品劑量，直至達(dá)到目標(biāo)維持劑量200 mg每天兩次 不推薦重度肝功能損害（Child-Pugh C級(jí)）患者應(yīng)用本品 老年患者（65歲以上）： 65歲以上患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整,參考文獻(xiàn)

6、：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),不良反應(yīng),本品可導(dǎo)致以下具有臨床意義的不良反應(yīng)：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥（詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),禁 忌,禁用于對(duì)本品活性成份（沙庫(kù)巴曲、纈沙坦）或任何輔料過(guò)敏者。 禁止與ACEI合用。必須在停止ACEI治療36小時(shí)之后才能服用本品。 禁用于存在ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者。 禁用于遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者。 在2型糖尿病患者中，禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。 禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積患者。 禁用于中期和晚期妊娠患者。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng)-胚胎毒性,警告：胚胎毒性 懷孕

7、婦女應(yīng)用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒(méi)有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物），并且認(rèn)為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng)-血管性水腫：,諾欣妥可能導(dǎo)致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段，0.5%的諾欣妥治療患者和0.2%的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫。如果發(fā)生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當(dāng)?shù)闹委煵⒈O(jiān)測(cè)呼吸道受累情況。禁止再次應(yīng)用諾欣妥。對(duì)于已確

8、認(rèn)的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一般無(wú)需治療便可緩解，雖然應(yīng)用抗組胺藥有助于緩解癥狀。 伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門(mén)或喉，可能會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞，要給予適當(dāng)?shù)闹委?，例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以確?；颊邭獾劳〞?。 應(yīng)用諾欣妥時(shí)黑人中血管性水腫發(fā)生率高于非黑人患者。 有血管性水腫既往史的患者應(yīng)用諾欣妥時(shí)血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)可能增加。已知有與ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者不應(yīng)該使用諾欣妥。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng)-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的雙重阻滯,因有發(fā)生血管性

9、水腫的風(fēng)險(xiǎn)，諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用ACEI。 諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。 因具有拮抗血管緊張素II受體的活性，諾欣妥不應(yīng)與ARB合用。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng)-低血壓：,諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者（例如血容量不足或電解質(zhì)不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風(fēng)險(xiǎn)更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段，18%的諾欣妥治療患者和12%的依那普利

10、治療患者報(bào)告了低血壓不良事件，兩個(gè)治療組大約1.5%的患者報(bào)告了低血壓嚴(yán)重不良事件。在給予諾欣妥之前應(yīng)糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況，或是以較低劑量開(kāi)始給藥。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導(dǎo)致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則降低諾欣妥劑量或暫時(shí)停用。通常不需要永久停止治療。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng)-腎功能損害,由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），預(yù)期易感個(gè)體應(yīng)用諾欣妥治療可能出現(xiàn)腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有5%的患者報(bào)告了腎功能衰竭不良事件

11、。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（例如，嚴(yán)重充血性心力衰竭患者），應(yīng)用ACEI和ARB治療可伴發(fā)少尿、進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、罕見(jiàn)急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退，則密切監(jiān)測(cè)血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥。 與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他藥物一樣，在雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動(dòng)脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng)-高鉀血癥,高鉀血癥： 通過(guò)作用于RAAS，應(yīng)用諾欣妥治療時(shí)可能發(fā)生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，12%的諾欣妥治療患

12、者和14%的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件。要定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平并進(jìn)行適當(dāng)治療，尤其是對(duì)存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng),NYHA功能分級(jí)IV級(jí)患者： 由于在NYHA功能分級(jí)級(jí)的患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，此類患者開(kāi)始諾欣妥治療時(shí)應(yīng)慎重。 B型利鈉肽（BNP）： B型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對(duì)于接受諾欣妥治療的患者而言，B型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標(biāo)志物。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),注意事項(xiàng),肝功能損害患者： 在中度肝功能損害（

13、Child-Pugh B 級(jí)）或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者（Child-Pugh C 級(jí)）。,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),藥物相互作用（一）,ACEI：諾欣妥禁忌合用ACEI，因?yàn)樵谝种颇X啡肽酶（NEP）的同時(shí)應(yīng)用ACEI可能會(huì)增加發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。必須在應(yīng)用最后一劑ACEI 36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。必須在應(yīng)用最后一劑諾欣妥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用ACEI 阿利吉侖：在2型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖。腎功能損

14、害（eGFR60 mL/min/1.73 m）患者應(yīng)用本品時(shí)避免合用阿利吉侖。,禁忌合用,由于本品含有血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦，應(yīng)避免合用ARB。,不推薦合用,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),藥物相互作用（二）,他汀類藥物：體外數(shù)據(jù)顯示沙庫(kù)巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，因此諾欣妥可能會(huì)增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀類藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時(shí)可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，諾欣妥合用他汀類藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 西地那非：與諾欣妥單獨(dú)給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)加用西地那非單次給藥可產(chǎn)生更

15、明顯的血壓降低。因此，應(yīng)用諾欣妥患者在開(kāi)始應(yīng)用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。,需謹(jǐn)慎的合并用藥,參考文獻(xiàn)：CFDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū),藥物相互作用（三）,無(wú)明顯的相互作用,CYP 450相互作用,諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時(shí)服用左炔諾孕酮/炔雌醇復(fù)方制劑時(shí)，沒(méi)有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預(yù)計(jì)與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。 諾欣妥與二甲雙胍合用會(huì)使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23%。這些結(jié)果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開(kāi)始諾欣妥時(shí)需評(píng)估患者的臨床狀態(tài)。,體外代謝研究表明