第八章 雜環(huán)類藥物的分析.ppt

1、第八章雜環(huán)類藥物的分析,第一節(jié) 吡啶類藥物分析,一、基本結(jié)構(gòu)與主要化學(xué)性質(zhì) 1.結(jié)構(gòu)：本類藥物均有吡啶環(huán),吡啶,異煙肼,尼可剎米,2.性質(zhì)： （1）母核能與金屬鹽反應(yīng)生成有色沉淀 （2）堿性:吡啶環(huán)上氮原子具有叔胺性質(zhì)， pKb=8.8（水中），非水滴定； （3）異煙肼:酰肼基有強(qiáng)還原性,且能與 羰基縮合,氧化還原滴定或比色測定； （4）尼可剎米:酰胺基堿性下可水解,放 出NH(C2H5)2,用于鑒別或凱氏定N 直接蒸餾測定。,（一）開環(huán)反應(yīng)：適用于a,a未取代，b, 為烷基或羧基取代的。,1.戊烯二醛反應(yīng)（kning反應(yīng)）,二、鑒別試驗(yàn),2. 2，4-二硝基氯苯反應(yīng) （Vongerichte

2、n反應(yīng)）,(二). 酰肼基團(tuán)的反應(yīng),常用的氧化劑：I2、Br2、KBrO3、AgNO3,1.還原反應(yīng)：,2.縮合反應(yīng)：與芳醛縮合形成腙， 如香草醛、水楊醛、二甲氨基苯甲醛,黃色max=380nm,(四).分解產(chǎn)物的反應(yīng) 與酸堿共熱，以降解產(chǎn)物鑒別,用紅色石蕊試紙檢查,(三)形成沉淀反應(yīng),三.有關(guān)物質(zhì)檢查 (一)異煙肼中游離肼的檢查 1.薄層色譜法 2.比濁法 3.差示分光光度法 (二)尼可剎米中有關(guān)雜質(zhì)檢查 (三)硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)檢查 第二節(jié) 喹啉類藥物 一.基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì),硫酸奎寧、硫酸奎尼丁,化學(xué)性質(zhì): 1.堿性 2.旋光性 二.鑒別反應(yīng) (一)綠奎寧反應(yīng) (二)光譜特征 (三)無機(jī)

3、酸鹽,三.特殊雜質(zhì)檢查 (一)硫酸奎寧中雜質(zhì)檢查 (二)鹽酸環(huán)丙沙星中特殊雜質(zhì)反應(yīng) 第三節(jié) 托烷類藥物 一.基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì),莨菪烷衍生的氨基醇和不同有機(jī)酸縮合成酯類的生物堿 硫酸阿托品、氫溴酸山莨菪堿,化學(xué)性質(zhì) 1.水解性 2.堿性 3.旋光性 二.鑒別試驗(yàn) (一)托烷生物堿一般鑒別試驗(yàn) (二)氧化反應(yīng) (三)沉淀反應(yīng) (四)硫酸鹽與溴化物反應(yīng) 三.氫溴酸東莨菪中特殊雜質(zhì)檢查 1.酸度 2.其它生物堿 3.易氧化物,第三節(jié) 吩噻嗪類藥物分析,一、結(jié)構(gòu)分析,共同點(diǎn)： （1）硫氮雜蒽母核； （2）含兩個(gè)雜原子多環(huán)共軛體系，有UV吸收； （3）S被氧化生成砜或亞砜； （4）與金屬離子絡(luò)合，生成有

4、色物，可比色測定,不同點(diǎn)：R，R取代基不同,二、鑒別 1、特征的紫外吸收： 具有三個(gè)峰值205nm、254nm和300nm附近，兩個(gè)谷220nm和280nm附近；若被氧化則有四個(gè)吸收峰，可用于判斷樣品中有無氧化物。,2. 顯色反應(yīng)：,(1),氧化劑：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2,(2),（可用于比色測定）,三.特殊雜質(zhì)檢查 (一)鹽酸異丙嗪雜質(zhì)的來源與檢查 (二)鹽酸硫利達(dá)嗪中有關(guān)物質(zhì)檢查,第五節(jié) 苯駢二氮雜卓類藥物,一. 結(jié)構(gòu)分析,氯氮卓（1955年合成）,地西泮（1959年合成）,共同點(diǎn)： （1）二氮雜卓環(huán)為七元環(huán)，環(huán)上氮原子具有強(qiáng)堿性，苯基的取代使堿性降低，可進(jìn)行非水滴定法測定

5、； （2）UV吸收，用于含量測定；,（3）環(huán)比較穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性下水解，形成相應(yīng)的二苯甲酮衍生物，可用于鑒別和比色測定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）； （4）本品多為游離堿，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。,二、鑒別 (一) 化學(xué)鑒別 1.沉淀反應(yīng) 2.芳伯胺基反應(yīng)： 氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反應(yīng)) 3.硫酸熒光反應(yīng)： 本類藥物加硫酸，在紫外燈下，呈熒光。 4.分解產(chǎn)物的反應(yīng) 5.氯化銅焰色反應(yīng),(二)紫外特征吸收和紅外吸收光譜 (三)薄層色譜法 三.特殊雜質(zhì)檢查 (一)有關(guān)物質(zhì)檢查 1.地西泮中有關(guān)物質(zhì)檢查 2.氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn) (二)降解產(chǎn)物

6、的檢查,第三節(jié) 含量測定 1、非水堿量法 在水中堿性較弱，不能順利地進(jìn)行中和滴定（滴定突躍不明顯，難以判斷滴定終點(diǎn)）。 在酸性非水介質(zhì)中（如gHAc中），則能顯示出較強(qiáng)的堿性，滴定突躍增大，可以順利地進(jìn)行中和滴定。,1測定方法 供試品：以消耗標(biāo)準(zhǔn)液8ml計(jì)算。 溶劑：gHAc，一般用量1030ml， 滴定劑：0.1mol/L HClO4/無水gHAc 溶液 指示劑：結(jié)晶紫 做空白試驗(yàn),2討論 適用范圍 Kb10-8的有機(jī)堿鹽。,Kb為10-810-10 選冰醋酸作溶劑 Kb為10-1010-12 選冰醋酸和醋酐作溶劑 Kb 10-12 選醋酐作溶劑, HA不同，對(duì)滴定反應(yīng)的影響也不同。, 鹽的

7、滴定,置換滴定，即用強(qiáng)酸（HClO4） 置換出與生物堿結(jié)合的較弱的酸（HA）.,HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3 水中酸強(qiáng)度相等。, gHAc中酸強(qiáng)度不相同. HClO4HBrHClH2SO4 HNO3其它弱酸,a.氫鹵酸鹽的測定,氫鹵酸gHAc中酸性較強(qiáng)，對(duì)滴定有影響。,排除方法：,加入過量的HgAc2/gHAc溶液,b.硫酸鹽的測定 （以硫酸奎寧的測定為例） 直接滴定法 注意硫酸鹽的結(jié)構(gòu)，正確判斷反應(yīng)的摩爾比。,兩個(gè)N原子 喹啉N，屬于芳環(huán)族N，堿性較弱 喹核N，屬于脂環(huán)族N，堿性較強(qiáng),在水中硫酸是二元酸，能夠解離出兩個(gè)氫離子，即,在冰醋酸中硫酸是一元酸，能夠解離出 一個(gè)氫

8、離子，即,奎寧與硫酸結(jié)合時(shí)，一分子的硫酸能與兩分子的奎寧結(jié)合，即：,滴定反應(yīng)如下：,+3HClO4,+,用HClO4直接滴定硫酸喹寧時(shí)，摩爾比是13,用HClO4直接滴定硫酸阿托品,硫酸阿托品（莨菪堿）的結(jié)構(gòu)如下：,反應(yīng)的摩爾比是11,加入高氯酸鋇消除H2SO4的影響,加入高氯酸鋇，摩爾比是12,練習(xí)題：硫酸奎寧的測定 稱取樣品適量，加gHAc7ml，醋酐3ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用0.1mol/L HClO4液滴定至終點(diǎn)，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。 已知：1ml 0.1mol/L HClO4液相當(dāng)于24.90mg的硫酸奎寧。 求：硫酸奎寧的分子量。（747.00）,c. 硝酸鹽的測定 HN

9、O3在gHAc中為弱酸，不影響滴定突躍。 HNO3具有氧化性，應(yīng)采用電位法指示終點(diǎn)或?qū)NO3破壞分解后再進(jìn)行測定。,d.磷酸鹽及有機(jī)酸鹽的測定,磷酸、有機(jī)酸為弱酸，不干擾滴定。, 終點(diǎn)指示方法 最常用的指示劑是 結(jié)晶紫 Crystal Violet（CV）,紫藍(lán)藍(lán)綠黃綠黃 （堿性區(qū)）（酸性區(qū)） 終點(diǎn)的顏色應(yīng)用電位法校準(zhǔn)。, 注意事項(xiàng) a. 水分的影響及排除 gHAc和HClO4中都含有一定量的水分,排除法： 配制時(shí)，根據(jù)gHAc和HClO4含水量，加入計(jì)算量的醋酐。 費(fèi)休氏（Fischer）水分測定法準(zhǔn)確測出gHAc和HClO4中含水量，準(zhǔn)確加入醋酐。,b.標(biāo)準(zhǔn)溶液的穩(wěn)定性 水的膨脹系數(shù)是0

10、.2110-3/C gHAc膨脹系數(shù)是1.110-3/C，較大，體積隨溫度變化較大，且還具有揮發(fā)性。 測定樣品與標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液時(shí)溫度不同，應(yīng)對(duì)濃度進(jìn)行校正。,其中： 0.0011：gHAc的膨脹系數(shù) t0和t1：標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液和測定樣品時(shí)的溫度 F0和F1：t0和t1所對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液的F值,說明： t1-t010C 或貯存時(shí)間超過30天 則在臨用前必須重新標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。,校正公式：,二、鈰量法： 原理:適當(dāng)pH下,用硫酸鈰氧化吩噻嗪進(jìn) 行測定 開始時(shí),吩噻嗪失去一個(gè)電子 游離基 （紅色） 等電點(diǎn)吩噻嗪失去2個(gè)電子 無色， 終點(diǎn)：紅色無色 條件：在硫酸性下,優(yōu)點(diǎn)： （1）賦形劑不干擾,復(fù)方制劑

11、中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥類藥物等不干擾； （2）反應(yīng)為一價(jià)還原（Ce4+Ce3+）,對(duì)環(huán)上取代基無作用； （3）用于原料藥，也可用于制劑分析。,三 比色法 (一)、酸性染料比色法,1原理: 在適當(dāng)pH溶液中,有機(jī)堿（B）可以與氫離子成鹽,酸性染料（HIn）可解離成陰離子,陰離子可與有機(jī)堿鹽陽離子定量地結(jié)合成有色離子對(duì)，而進(jìn)入到有機(jī)相。通過測定有機(jī)溶劑提取液的吸收度;或?qū)⒂袡C(jī)溶劑提取液酸化或堿化，使與有機(jī)堿結(jié)合的酸性染料釋放出來，測定染料的吸收度來測得有機(jī)堿的含量。,溴麝香草酚藍(lán)(BTB) brom thymol blue pH 6.07.6（黃藍(lán)）,2常用酸性染料,磺酞類指示劑,溴甲酚

12、綠(BCG) brom cresol green pH 3.65.2（黃藍(lán)）,溴酚藍(lán)(BPB) bromophenol blue pH 3.84.6（黃紫）,3主要條件 最主要條件是水相的pH。 要求： 能使有機(jī)堿全部以鹽的形式存在，酸性染料能夠解離成離子，以便它們定量地結(jié)合成離子對(duì)而轉(zhuǎn)溶于有機(jī)相，且又能將剩余的染料完全保留在水相。, pH（酸性）BH+，In BH+In-，有機(jī)溶劑提取的是HIn, pH（堿性） In-，BH+ BH+In-，有機(jī)溶劑提取的是B, 水相pH的選擇方法： 理論計(jì)算。 實(shí)驗(yàn)求得。 用待測的有機(jī)堿加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分別用有機(jī)溶劑提取后

13、測定有機(jī)溶劑提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所對(duì)應(yīng)的pH值就是水相的最佳pH值。,(二).鈀離子比色法： 原理： 吩噻嗪類藥物可與一些金屬離子（如Pd2+）在適當(dāng)pH值的溶液中形成有色的絡(luò)合物，借以進(jìn)行比色測定。,討論： （1）鈀離子試劑： PdCl2和十二烷基硫酸酯鈀鹽. 用PdCl2時(shí)，形成的有色絡(luò)合物水中溶 解度小,樣品量大時(shí),產(chǎn)生沉淀. 十二烷基硫酸酯鈀鹽,其絡(luò)合物溶解度 大,吸收強(qiáng)度增大（約2倍）. （2）本法優(yōu)點(diǎn)：氧化產(chǎn)物不干擾。,四、UV法： (1) 直接分光光度法： (2) 萃取后分光光度法： (3) 二階導(dǎo)數(shù)分光光度法： (4) 萃取-雙波長分光光度法：,直接分光光度法： 操作： 取10片，除去糖衣后，精稱，研細(xì)稱取粉末適量加水、鹽酸溶解過濾，取濾液于24