帕金森病.ppt

1、第五章 帕金森?。ㄕ痤澛楸裕≒203)（Parkinson Disease, PD）（Paralysis agitans),簡(jiǎn)介,首先由英國(guó)醫(yī)師James Parkinson 于 1817年首先描述 常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 發(fā)病率 :1000/10萬，隨年齡而增加 男性多于女性,病因,1、遺傳因素 10%有家族史 與家族性PD有關(guān)的基因； -Synuclein Parkin 泛素蛋白C末端羥化酶-L1 易感基因 細(xì)胞色素P4502D6 線粒體DNA突變,病因,環(huán)境因素 工業(yè)毒素：MPTP 農(nóng)業(yè)毒素：殺蟲劑，除草劑 Paraquat, Rotenone,Milestone Person

2、: Langston JW Langston JW, Ballard P, Tetrud JW and Irwin I. Chronic Parkinsonism in human due to a produce of meperidine-analog synthesis. Science, 1983, 219: 979-980.,MPTP作用機(jī)制,MPP+,MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine),DA 神經(jīng)元 中腦黑質(zhì)致密帶,星形膠質(zhì)細(xì)胞,抑制線粒體呼吸連復(fù)合體1的活性 ATP減少 自由基增加,病因,年齡老化:促發(fā)因素 黑質(zhì)

3、致密帶多巴胺能神經(jīng)元 TH DDC 紋狀體DA水平,PD：多因素參與的結(jié)果,PD,老化,遺傳因素,環(huán)境因素,PD：多機(jī)制作用的結(jié)果,氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說 神經(jīng)遞質(zhì)失衡學(xué)說 細(xì)胞凋亡 轉(zhuǎn)運(yùn)體失調(diào) 腦內(nèi)免疫炎癥,病理,1、黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性缺失50%以上，黑質(zhì)顏色變淺,(From human),存在于殘存的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi) 細(xì)胞內(nèi)包涵體 主要成分：-Synuclein， Uniquitin 病理性標(biāo)志和診斷標(biāo)準(zhǔn),(From PD patients, Provided by Washington University),2、Lewy Bodies (LBs),PD發(fā)病部位,SNpc,STN,GLU

4、,GABA,.,Enk,ACh,DYN,SP,Striatum,DA,Nirgro-Striatal Pathway,3、紋狀體DA耗竭,Brain stem,midbrain,生化病理,（1）黑質(zhì)-紋狀體通路 黑質(zhì)-紋狀體束 黑質(zhì)生成DA 殼核、尾狀核 DA 被MAO、COMT分解成DOPAC、HVA而代謝,多巴胺正常合成與代謝,catechol-O- methyltransferase,DOPAC,HVA,monoamine oxidase B,DA和Ach系統(tǒng),DA,Ach,正常情況下,紋狀體中DA、Ach神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡： DA減少 Ach系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn) 代償期失代償期（ 產(chǎn)生癥狀）

5、,臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡：60y 起病隱襲，緩慢發(fā)展，逐漸加重,臨床表現(xiàn),1、靜止性震顫 (Static tremor) 首發(fā)和最常見的癥狀 見于 70-80% 的病人中 “搓丸樣”，“點(diǎn)鈔樣” 頻率: 4-6 Hz/Sec 不對(duì)稱:“N” 形,臨床表現(xiàn),2、肌強(qiáng)直：鉛管樣、齒輪樣,臨床表現(xiàn),3、運(yùn)動(dòng)遲緩：隨意運(yùn)動(dòng)減少，始動(dòng)困難， “面具臉”，“寫字過小征” 言語(yǔ)緩慢，音量低 吞咽困難,Voluntary movements are slow and reduced: 起床 轉(zhuǎn)身 行走 轉(zhuǎn)換方向,隨意運(yùn)動(dòng)緩慢、減少,面具臉 Masked face,寫字過小征 (Micrographia),臨床表現(xiàn)

6、,4、姿勢(shì)步態(tài)異常 屈曲體態(tài) 慌張步態(tài),臨床表現(xiàn),其它 自主神經(jīng)功能障礙：脂顏，多汗，頑固性便秘， 直立性低血壓 精神癥狀：認(rèn)知功能下降，癡呆，抑郁， 幻視,診斷,年齡 病程 四項(xiàng)主征：2項(xiàng)，至少具有靜止性震顫或肌強(qiáng)直，不對(duì)稱 L-dopa治療有效 陰性癥狀,輔助檢查,1、生化：CSF、尿中DA分解產(chǎn)物HVA含量降低（常規(guī)無異常） 2、基因檢測(cè)：少數(shù)家族性PD見基因突變 3、功能顯像：PET、SPECT + 放射性核素 見DA轉(zhuǎn)運(yùn)體功能降低， D2R活性超敏/低敏 DA合成減少 4、CT、MRI無特征性變化,鑒別診斷,1、繼發(fā)性PD （1）血管性PD：多發(fā)性腦梗塞 （2）藥物性PD： 精神病藥

7、物、胃復(fù)安、氟桂利嗪 可逆性 （3）中毒：CO、MPTP、Mn、 （4）感染：von Economo （5）外傷：拳擊腦病,鑒別診斷,2、抑郁癥 3、特發(fā)性震顫 4、伴發(fā)PD表現(xiàn)的其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 （1）彌漫性路易體病 （2）肝豆?fàn)詈俗冃?（3）Huntington病,PD疊加綜合征 多系統(tǒng)萎縮：紋狀體黑質(zhì)變性 Shy-Drager 綜合征 橄欖橋小腦萎縮 進(jìn)行性核上性麻痹 皮質(zhì)基底節(jié)變性,治療,一、藥物治療 原理：恢復(fù)紋狀體DA和Ach兩大遞質(zhì)系統(tǒng)平衡 原則：小量開始，緩慢遞增，以較小劑量獲得較滿意 療效 方案?jìng)€(gè)體化 目標(biāo)：只能改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展，需終生服藥,治療,1、抗ACh能

8、藥物安坦 適用：震顫突出,較年輕 禁忌：前列腺肥大、青光眼 2、促進(jìn)DA釋放金剛烷胺、美金剛烷 適用：輕度改善少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫,治療,3、補(bǔ)充DA復(fù)方DA（美多巴、息寧） （1）原理 DA不能透過血腦屏障 L-Dopa可透過血腦屏障，入腦后轉(zhuǎn)變?yōu)镈A 但95%在外周脫羧為DA，療效差，外周副作用大 復(fù)方DA：L-Dopa+ 外周DA脫羧酶抑制劑 L-Dopa用量可減少3/4,治療補(bǔ)充DA,（2）用藥時(shí)機(jī) 老年人早期應(yīng)用，年輕人推遲應(yīng)用 （3）用藥方法 小量開始，逐漸增量， 以最低有效劑量為維持量 （4）劑型： 標(biāo)準(zhǔn)劑-美多巴：L-Dopa +芐絲肼 控釋劑-息寧： L-Dopa +卡比多巴 水

9、溶劑：彌散型美多巴,治療補(bǔ)充DA,（4）副作用 急性副作用：惡心，嘔吐，低血壓，意識(shí)模糊 遲發(fā)合并癥：癥狀波動(dòng)，異動(dòng)癥，精神癥狀 (1) 癥狀波動(dòng)： 療效減退/劑末惡化：增加服藥次數(shù)或劑量， 改用緩釋劑 “開-關(guān)”現(xiàn)象：“開期”緩解，伴多動(dòng)，“關(guān)期”加重 機(jī)制不清，加用DA受體激動(dòng)劑 (2) 異動(dòng)癥：舞蹈癥，手足徐動(dòng)癥 劑峰運(yùn)動(dòng)障礙，雙相運(yùn)動(dòng)障礙，肌張力障礙 調(diào)整劑量，加用DA受體激動(dòng)劑 (3) 精神癥狀：多樣，氯氮平,治療,4、DA受體激動(dòng)劑 溴隱亭： D2 Pergolide：D1、D2 Pramipexole Ropinirole 5、單胺氧化酶B抑制劑 阻止神經(jīng)元內(nèi)DA降解成HVA，增加腦內(nèi)DA的含量 Selegiline(deprenyl),治療,6、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：