諾和力(利拉魯肽)學術演講.ppt

1、人GLP-1類似物諾和力（利拉魯肽），開啟2型糖尿病治療新篇章,諾和力（利拉魯肽），用于治療2型糖尿病的人GLP-1類似物,每日注射一次,2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn),糖尿病診斷,2型糖尿病進展的附加因素,碳水化合物代謝參數,時間,糖尿病前期,糖尿病,有更有效的解決辦法嗎？,GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是重要的腸促胰素,一種由31個氨基酸組成的肽鏈 由胃腸道L-細胞分泌 通過進食反應分泌(直接腔內刺激和間接神經刺激) 可作用于胰腺細胞和細胞、胃腸道、中樞神經系統及心臟等部位,GLP-1對人體具有多重直接的生理作用,肝糖輸出,胃腸運動,*動物試驗,認知與記憶功能*,保護與改善功能,諾和力(

2、利拉魯肽) 每日注射1次的人GLP-1類似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,諾和力(利拉魯肽),葡萄糖濃度依賴性降糖 直接保護細胞 臨床應用的療效和安全性 使用說明,胰島素分泌率 (pmol/kg/min),時間(分),1,0,0,60,120,180,240,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),控制血糖濃度mmol/L (mg/dL),利拉魯肽 (n=11),安慰劑 (n=11),Nauck et al. Diabetes 2003;52(S

3、uppl. 1):A128,諾和力(利拉魯肽) 在低血糖時不刺激胰島素分泌,數據為均數標準差,諾和力(利拉魯肽) 在低血糖時不抑制胰高糖素分泌,Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.,對應的血糖平臺水平mmol/l (mg/dl),利拉魯肽 (體重7.5 g/kg) (n=11),安慰劑 (n=11),利拉魯肽不抑制低血糖誘導的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1 不影響總體低血糖反調節(jié)應答,胰高糖素 (pq/ml),分鐘,0,60,120,180,240,40,80,120,160,4.3(77),3.7(67),3.0(54)

4、,2.3(41),數據為均數標準差,諾和力(利拉魯肽),葡萄糖濃度依賴性降糖 直接保護細胞 臨床應用的療效和安全性 使用說明, 分泌能力,胰島素原/胰島素, 第一時相胰島素分泌, 細胞功能 (HOMA), 細胞量,2型糖尿病患者,動物實驗,體外研究, 細胞凋亡, 細胞的葡萄糖敏感性 (胰島素分泌率),細胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002

5、;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,諾和力(利拉魯肽)對細胞具有多重積極作用,單次劑量諾和力(利拉魯肽) 可恢復細胞的葡萄糖敏感性,試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉) 檢測胰島素分泌情況 利拉魯肽可使細胞對葡萄糖濃度升高的反應性恢

6、復至健康對照水平,胰島素分泌率 (pmol/min/kg),（mmol/L),0,2,4,6,8,10,12,14,4,6,8,10,12,葡萄糖,安慰劑,利拉魯肽7.5 g/kg,健康對照 (n=10),數據為均數標準差; 2型糖尿病患者 (n=10).,Chang et al. Diabetes 2003;52:17869118,諾和力(利拉魯肽)可改善第一時相胰島素分泌和 細胞最大胰島素分泌能力,Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:11879417.,諾和力(利拉魯肽) 可增加糖尿病動物模型的細胞量,細胞量(mg/pancreas),ZDF 大鼠1 6周 研

7、究,0,5,10,15,20,安慰劑(n=7),利拉魯肽 (n=8),p0.05,p=0.0019,150 g/kg bid,0,2,4,6,8,安慰劑(n=10),利拉魯肽 (n=10),200 g/kg bid,10,db/db 小鼠2 2周 研究,數據為均數標準差,Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:1233214. Robin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E7455215.,諾和力(利拉魯肽),葡萄糖濃度依賴性降糖 直接保護細胞 臨床應用的療效和安全性 使用說明,41個國家 602個

8、中心 4000多名患者,Liraglutide Effect and Action in Diabetes,LEAD 研究為諾和力（利拉魯肽）的臨床應用提供依據,LEAD研究貫穿T2DM治療的各個階段,加用另一種口服藥,加用第三種口服藥 或開始使用胰島素,利拉魯肽單用vs. SU LEAD 3,利拉魯肽+MET vs. SU+MET LEAD 2,利拉魯肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1,利拉魯肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4,利拉魯肽+Met+SU vs. 甘精胰島素+Met+SU LEAD 5,利拉魯肽 +MET 和/或 SU vs. 艾塞那肽+MET 和

9、/或 SU LEAD 6,飲食/運動,開始一種口服藥,加另一種口服藥,加第三種口服藥 或開始胰島素治療,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:20

10、4655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),全部患者, 除 之前接受飲食和運動控制的患者, 之前接受OAD單藥治療的患者 *與對照相比具有顯著差異,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,聯合SU LEAD-1,聯合MetLEAD-2,聯合 Met + TZD LEAD-4,聯合 Met + SU LEAD-5,-1.6,單藥 LEAD-3,51%,43%,基線 A1c %,Met 和/或 SU LEAD-6,HbA1c變化 (%),Marre et al. Diabetic Medi

11、cine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),既往使用單藥的患者使用諾和力（利拉魯肽）

12、與SU聯用可有效降低糖化血紅蛋白達1.5%,諾和力(利拉魯肽)可使更多患者HbA1c達到血糖控制目標(HbA1c 7%),#全部人群中達到ADA標準的患者 (LEAD-4,-5,-6); 飲食、運動控制失敗后加用利拉魯肽的患者 (LEAD-3); 或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.001, *p0.0001，與活性對照相比,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber

13、 et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),諾和力(利拉魯肽) 改善HbA1c不依賴于基線BMI,*p0.05, *p0.001, *p0.0001，與基線相比,Schmidt et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):

14、S289 （Poster 737 ）,利拉魯肽1.8 mg,安慰劑,BMI 35 kg/m2,BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2,BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2,BMI 25 kg/m2,*,-0.19,*,*,-1.38,-0.21,*,-1.42,*,-0.35,*,-1.50,*,-0.37,p0.0001,-1.30,p0.0001,p0.0001,p0.0001,327,n=,210,375,123,417,187,357,137,HbA1C的變化 (%),患者HbA1c的改善獨立于體重減輕,按照患者自基線體重減輕的百分比分層,HbA1C的變化 (%)

15、,體重增加,體重減輕 0-3%,體重減輕 3-5%,體重減輕 5%,327,n=,210,470,192,224,65,318,52,p0.0001,p0.0001,p0.0001,Schmidt W., et al. Diabetologia 2009;52(Suppl 1): S289,p0.0001,利拉魯肽1.8mg,安慰劑,諾和力(利拉魯肽)迅速有效降低空腹和餐后血糖,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garb

16、er et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),諾和力(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生少,不同HbA1c控制水平時的低血糖發(fā)生率,LEAD1-6薈萃分析 N=3967,低血糖事件/患者-年,Gough et al. Diabetes 2010

17、;59(Suppl. 1):A208 (764-P),諾和力(利拉魯肽)降低體重最大達3.2kg,體重變化 (kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,-2.5,-3.0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,聯合SU LEAD-1,聯合Met LEAD-2,聯合 Met + TZD LEAD-4,聯合 Met + SU LEAD-5,單藥治療 LEAD-3,聯合 Met 和/或SU LEAD-6,全部患者； *與對照相比具有顯著差異,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al

18、. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),諾和力(利拉魯肽)主要減少內臟脂肪,體內脂肪變化 DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3

19、,體內脂肪變化, kg (%),利拉魯肽降低體重主要是減少脂肪組織,利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍,格列美脲 + 二甲雙胍,-1.6* (-1.1%*),-2.4* (-1.2%*),+1.1 kg (+0.4%),利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍,內臟脂肪 vs. 皮下脂肪 CT掃描,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,內臟脂肪,皮下脂肪,體內脂肪變化百分比(%),-17.1,-16.4,-4.8,-7.8*,-8.5*,+3.4,Data are meanSEM; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes

20、Obes Metab 2009;11:116372,諾和力(利拉魯肽)降低收縮壓最大達6.7mmHg,SBP變化(mmHg),聯合SU LEAD-1,聯合Met LEAD-2,聯合 Met + TZD LEAD-4,聯合 Met + SU LEAD-5,單藥治療 LEAD-3,1,-5,-6,-7,-4,-3,-2,-1,0,-0.7,-2.8*,0.4,-2.6,-2.8,-6.7,-5.6,-4.0*,0.5,-0.9,-2.3*,-2.1,-3.6*,*,*,-2.5,-2.0,聯合 Met 和/或 SU LEAD-6,-1.1,全部患者。 *p0.0001 *p0.001 *p0.05 ，與基線相比。,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD