鈣拮抗劑大全

1、.鈣拮抗劑尼卡地平目錄1 鈣拮抗劑概述41.1 鈣拮抗劑的分類51.1.1 第1代鈣拮抗劑51.1.2 第2代鈣拮抗劑51.1.3 第3代鈣拮抗劑51.2 鈣拮抗劑的藥理作用61.2.1 對(duì)心臟的影響61.2.2 對(duì)血管的作用61.2.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用71.2.4 改善組織血流的作用71.2.5 利尿作用81.3 目前常用的cca的藥理學(xué)特點(diǎn)和劑量81.4 ccbs 臨床應(yīng)用91.4.1 心絞痛91.4.2 心律失常111.4.3 高血壓111.4.4 急性心肌梗死（ami）131.4.5 心力衰竭131.5 鈣拮抗藥的不良反應(yīng)15精品.2 鈣拮抗劑-尼卡地平162.1 藥理作用162.

2、2 毒理研究172.3 藥代動(dòng)力學(xué)172.4 藥物相互作用182.5 尼卡地平合成方法192.5.1 酯化法合成192.5.2 硝基苯甲醛法合成192.5.3 乙酰乙酸甲酯法202.6 尼卡地平其他領(lǐng)域應(yīng)用及前景202.6.1 尼卡地平印跡聚合物202.6.2 麻醉期間應(yīng)用213 總結(jié)23參考文獻(xiàn)24 鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，能選擇性阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少胞內(nèi)鈣離子濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。20世紀(jì)70年代初由fleckenstein提出鈣拮抗劑(ccbs)的概念，其發(fā)現(xiàn)和廣泛的臨床應(yīng)用，是本世紀(jì)心血管治療的中最重要的進(jìn)展之一，堪稱心血管藥物的里程碑。近年來(lái)

3、世界各國(guó)已批準(zhǔn)應(yīng)用和正進(jìn)入臨床試用的藥物近40多種，對(duì)于鈣拮抗藥的研究得到了普遍的重視。精品.1 鈣拮抗劑概述1.1 鈣拮抗劑的分類 鈣通道是細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)小孔，易通透鈣離子，對(duì)其他離子通透性低，根據(jù)其激活方式分為受體調(diào)控的鈣通道（roc）及電壓依賴的鈣通道（vdc），在心血管系統(tǒng)以電壓依賴的鈣通道為主，臨床上作用的鈣拮抗劑主要作用于vdc的l型為主，根據(jù)藥物對(duì)鈣通道的選擇性可分為選擇性和非選擇性二大類。選擇性鈣拮抗劑與心血管疾病關(guān)系密切。最近由toyo-oka等提出一種新分類方法，將選擇性鈣拮抗劑根據(jù)化學(xué)性質(zhì)分成幾個(gè)大的亞類(二氫吡啶類、苯二氮卓類、苯基烷氨類等)，這些亞類對(duì)于脂肪和心臟的

4、親和力不一樣，每個(gè)亞類根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特性的不同，又分為第1代、第2代和第3代化合物.其分類見(jiàn)表1 。 表1 選擇性鈣拮抗劑分類選擇性鈣拮抗劑第一代第二代第三代苯烷胺類(動(dòng)脈心臟)硝苯定平緩釋硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控釋硝苯定平 樂(lè)卡地平1.1.1 第1代鈣拮抗劑 第1代鈣拮抗劑的特點(diǎn)是起效快，作用時(shí)間短，每天需多次給藥，加重傳導(dǎo)性減弱和負(fù)性肌力作用。主要品種有二氫吡啶類:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓類：地爾硫卓；苯基烷氨類:維拉帕米、米倍地爾。精品.1.1.2 第2代鈣拮抗劑 第2代鈣拮抗劑具有高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點(diǎn)。但其藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)性能還不很理

5、想。如:(1)抗高血壓作用在24小時(shí)內(nèi)有波動(dòng)；(2)活性突然降低可能引起功效迅速減??；(3)潛在的周期性自律神經(jīng)系統(tǒng)的激活；(4)生物利用度問(wèn)題，對(duì)于緩釋制劑而言，總的藥物釋放并非總是100%。1.1.3 第3代鈣拮抗劑 克服了第1代和第2代鈣拮抗劑的大多數(shù)缺陷，與其他鈣拮抗劑相比，其獨(dú)特之處是與鈣通道復(fù)合物的特異的高親和性結(jié)合位點(diǎn)作用，本身具有長(zhǎng)效作用，因此除具有高度的血管選擇性外，兼具半衰期長(zhǎng)、作用持久的特點(diǎn)。其最重要的特征是不因血壓突然下降而引起心臟和外周交感神經(jīng)激活。二氫吡啶類中氨氯地平和拉西地平是第3代鈣拮抗劑的最好代表。1.2 鈣拮抗劑的藥理作用理論上鈣離子對(duì)細(xì)胞的多種生理和生化的

6、影響，應(yīng)有廣泛的作用，但現(xiàn)有的鈣拮抗藥主要影響心血管系統(tǒng)，對(duì)其它組織細(xì)胞影響較小，這可能與心血管細(xì)胞膜上l-型鈣通道密度較高有關(guān)。其作用主要阻滯鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少，從而引起各種作用。1.2.1 對(duì)心臟的影響1） 負(fù)性肌力的作用：鈣拮抗劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)整體心臟及離體心臟都呈現(xiàn)負(fù)性肌力作用。cca可以阻滯經(jīng)鈣通道的鈣離子內(nèi)流，抑制肌鈣蛋白-鈣的相互作用，使心肌收縮力減慢。在不影響動(dòng)作電位興奮除極的情況下，可明顯降低心肌的收縮性，即為興奮收縮脫偶聯(lián)作用。且其負(fù)性肌力作用有劑量依賴性和頻率依賴性。精品.2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：鈣拮抗劑降低竇房結(jié)及房室結(jié)的0相上升速率、動(dòng)作電位振幅和

7、4相緩慢除極，因而降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，其減慢心律的作用在整體動(dòng)物常被反射性交感神經(jīng)興奮作用部分抵消，所以治療竇性心動(dòng)過(guò)速的療效且佳，其中硝苯地平更差。3）心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：心肌缺血時(shí)，其能量發(fā)生代謝障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退。又由于鈉泵、鈉抑制劑及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積，進(jìn)而形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡和死亡。維拉帕米可減少細(xì)胞內(nèi)的鈣量，避免細(xì)胞凋亡而保護(hù)心肌。它們還有劑量依賴性的抗氧化作用，其強(qiáng)度依次為氨氯地平維拉帕米地爾硫唑，這直接對(duì)脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性有

8、關(guān)，這種特性對(duì)缺血心肌可發(fā)揮有益的保護(hù)作用。有報(bào)道認(rèn)為，nifedipine介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈舒張作用和抗心肌缺血作用存在no依賴的機(jī)制。此外，amlodipine和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用有協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)方no釋放效應(yīng)。除了細(xì)胞內(nèi)的直接作用外，amlodipine釋放no的作用可能和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類似，通過(guò)對(duì)激肽的形成起調(diào)節(jié)作用，這種no釋放作用有助于高血壓冠狀動(dòng)脈血流量?jī)?chǔ)備及微血管的結(jié)構(gòu)重建。1.2.2 對(duì)血管的作用1）鈣拮抗藥可以阻滯鈣離子內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈的影響較小，動(dòng)脈中又以冠脈血管最為敏感，能夠舒張大的輸送血管和小的阻力血管增加冠脈血流量和側(cè)支循環(huán)，

9、治療心絞痛有效。2）尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管的作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。鈣拮抗藥也舒張其他外周血管，解其痙攣，可用于治療外周痙攣性疾病如雷諾病。精品.3）保護(hù)血管內(nèi)皮功能：研究表明，cca對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有明顯的保護(hù)的作用，可能是通過(guò)防止缺氧產(chǎn)物損害內(nèi)皮，還可抑制內(nèi)皮誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活，減少氧自由基的釋放。還有研究認(rèn)為，cca可增加no的釋放。4）鈣拮抗劑對(duì)血管平滑肌的作用與心肌不同，血管平滑肌的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白輕鏈激酶(mlck)對(duì)肌球蛋白的磷酸化，而mlck的激活需鈣調(diào)蛋白和2+，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)2+降低時(shí)， mlck失活，磷酸酯酶使其與磷酸基因分離而致肌肉松弛。大量實(shí)

10、驗(yàn)證明，2+可經(jīng)電位依賴性鈣通道或受體操縱性鈣通道而進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，松弛平滑肌。cca可以增加動(dòng)脈順應(yīng)性。1.2.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用近年的研究結(jié)果證實(shí)，鈣離子參與了as的形成。鈣拮抗劑具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，直接抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制中性粒細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的趨化活動(dòng)，抑制和預(yù)防脂質(zhì)氧化的內(nèi)皮損傷，抑制基質(zhì)的合成，阻礙鈣在斑塊的沉積，增加一氧化氮的合成及對(duì)抗血小板聚集的作用。在動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，各類ccb都抑制粥樣硬化的形成。近期nayler發(fā)現(xiàn)amlodipine也能減少動(dòng)物模型粥樣硬化形成，并呈劑量依賴性，雖然不影響血脂代謝，但能明顯減少主動(dòng)脈含量。如伴有amlodipine治療則

11、50%猴完全無(wú)粥樣硬化形成。opatil推測(cè)除了降血壓減少內(nèi)皮受損，減少細(xì)胞內(nèi)鈣沉淀外，ccbs在動(dòng)物模型中抗粥樣硬化作用可能涉及以下一些因素:延緩主動(dòng)脈平滑肌受血小板源性生長(zhǎng)因子刺激而移行；延緩單核巨噬細(xì)胞滲入皮下空間；延緩血小板聚集；延緩脂質(zhì)過(guò)氧化；延緩平滑肌細(xì)胞增殖；刺激膽固醇酯水解酯水解酶活性；修復(fù)因暴露在過(guò)多膽固醇之下引起胞膜損害；減少單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞黏附；修復(fù)動(dòng)脈粥樣硬化飲食引起的內(nèi)皮功能異常；增強(qiáng)涉及清除ldl的ldl受體蛋白表達(dá)。ccbs在人類動(dòng)脈粥樣硬化臨床防治方面，是否具有顯著療效仍有爭(zhēng)論，目前認(rèn)為至少部分cca如nifedipine能減少早期病變的產(chǎn)生和發(fā)展，但不能阻止

12、或逆轉(zhuǎn)已形成的舊病灶的發(fā)展。精品.1.2.4 改善組織血流的作用抑制血小板聚集，它可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆的聚集而發(fā)揮作用。增加紅細(xì)胞的變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管，保持正常的血液粘度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣量增多時(shí)，其變形能力下降，血液黏度增高而引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低其含量，改變血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并可以改善組織的血液供應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。1.2.5 利尿作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)ccbs (以dhp類為多)具有利尿和利鈉作用，這種作用是否長(zhǎng)期存在或是否在長(zhǎng)效降壓過(guò)程中起關(guān)鍵作用，仍有爭(zhēng)議。這種現(xiàn)象可能和抑制遠(yuǎn)曲腎小管細(xì)胞上鈣敏感鉀通道活性，

13、引起鉀分泌減少，腎小管腔內(nèi)正性電位降低而產(chǎn)生na+被重吸收抑制有關(guān)。此外aranifipine在降低自發(fā)性高血壓大鼠(shrs)血壓的同時(shí)，增加其腎血流量，表明腎血管的舒張作用也對(duì)尿量的增加起部分作用。最近一項(xiàng)研究表明：高鹽攝入時(shí)，對(duì)鹽敏感、不敏感的高血壓患者和對(duì)鹽敏感的正常人，使用nifedipine后都引起比安慰劑組更高的尿量和尿鈉量，而低鈉飲食時(shí)，尿鈉的增加不明顯，而且nifedipine利尿利鈉作用不伴有腎小球?yàn)V過(guò)率的增加，也表明了可能是通過(guò)腎小管起作用的。此外短效ccbs的低血壓作用并不依賴?yán)c作用，主要是舒張血管的結(jié)果，但是利鈉作用會(huì)進(jìn)一步增加低血壓的程度。精品.1.3 目前常用的

14、cca的藥理學(xué)特點(diǎn)和劑量cca口服吸收率高，均超過(guò)90%；存在明顯的肝首過(guò)消除效應(yīng)，蛋白結(jié)合率高90%，表觀分布容積較大，且主要經(jīng)肝代謝后消除，腎臟清除率很低；服藥后較快達(dá)到峰濃度，早期cca大多數(shù)半衰期較短，新型長(zhǎng)效的cca則克服了血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的弊端具有更顯著的優(yōu)勢(shì)。 cca的控釋或緩釋劑型：同樣的藥物，給藥途徑不同，其吸收速度也不同。表2 常用藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)及劑量分類中文藥名英文藥名商品名舉例達(dá)峰時(shí)間（h）半衰期（h）清除途徑血管選擇性常用劑量1a硝苯地平nifedpine心痛定0.5135肝101030mg，3次/天1a尼群地平nitrendipine尼群地平126.3肝10010

15、20mg，3次/天1a尼莫地平nimodipine尼莫通11.51.7肝、腎（1%）1003060mg，4次/天10mg/支1a氨氯地平amlodipne絡(luò)活喜61245肝、腎（1%）1002.510mg，1次/天1a拉息地平lacidipine樂(lè)息平1.078肝、腎（95%），在不同種屬動(dòng)物間相近。在肝臟廣泛代謝，60%從尿中排出，35%從糞便排出，尿中檢測(cè)到的原型藥物小于1%。給藥后48小時(shí)內(nèi)回收的藥物總量為90%。不誘導(dǎo)自身代謝，也不誘導(dǎo)肝微粒體代謝酶。由于本品在肝臟廣泛代謝，血藥濃度水平受肝功能變化的影響。嚴(yán)重肝功能失?；颊叩捏w內(nèi)藥物濃度高于正常受試者，半衰期明顯延長(zhǎng)。在腎功能不全患者

16、（基線血肌酐濃度1.25.5mg/dl）體內(nèi)的血藥濃度高于健康受試者?？诜?0mg（一日3次）達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，腎功能不全患者的精品.cmax和auc比健康受試者高2倍。據(jù)資料報(bào)道，健康男性成年人按0.010.02mg/kg鹽酸尼卡地平靜脈給予后，消除半衰期為5063分鐘。尿內(nèi)主要代謝物為m-11結(jié)合。2.4 藥物相互作用 本品與下列藥物合用時(shí)應(yīng)慎重：1降血壓藥會(huì)加劇降血壓藥的效果。2阻滯劑充血性心力衰竭患者有時(shí)會(huì)呈陰性變力作用。3西米地丁會(huì)使本品的血藥濃度上升。4地高辛?xí)沟馗咝恋难帩舛壬摺?芬太尼麻醉與阻滯劑合用時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)低血壓。6環(huán)胞素會(huì)使環(huán)胞素的血藥濃度上升。7苯妥英鈉（會(huì)使苯妥英鈉的

17、血藥濃度上升，引起神經(jīng)性中毒癥狀。8硝苯呋海因，有報(bào)告指出，使用其它鈣拮抗劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，觀察到心室纖維性顫動(dòng)。9硝酸甘油，有報(bào)告指出，出現(xiàn)過(guò)房室性傳導(dǎo)阻滯。物理特性及藥代動(dòng)力學(xué)具有水溶性對(duì)光穩(wěn)定性t1/220-40min，肝臟代謝，代謝產(chǎn)物不具活性僅21%代謝產(chǎn)物腎排泄適合于靜脈給藥 及持續(xù)給藥降壓機(jī)制主要抑制鈣內(nèi)流擴(kuò)張周圍血管 冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈降壓平穩(wěn)確切降壓幅度25-30%改善靶器官的血液灌流。減輕后負(fù)荷改善心功能保護(hù)血管、心肌及腦神經(jīng)細(xì)胞排鈉利尿作用 給藥方法給藥速度是 0.56mg/kg/min。主要副作用 心率一過(guò)性增快，發(fā)生率為1.8%圖2.1尼卡地平作用機(jī)制精品.2.5

18、 尼卡地平合成方法 2.5.1 酯化法合成以間硝苯啶為原料，在甲醇中用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行部分水解 ， 生成3-氧羰基-2，6-二甲基-4-間硝基苯基-1、4-二氫吡啶-5-羧酸， 在本法的水解條件下，未分離到4的完全水解物。5在三乙胺或dcc存在下可分別與氯代烴6、醇7合成1。 ；或?qū)?與三氯氧磷反應(yīng)生成酰氯8，再與7生成l 。合成路線如上頁(yè)所示。三乙胺法和dcc法均較酰氯法好。對(duì)比三乙胺法和dcc法， 前者原料來(lái)源方便、價(jià)格便宜、毒性小， 并且5和6是等摩爾數(shù)反應(yīng)，產(chǎn)物容易提純；而后者7的摩爾數(shù)為5的3倍 產(chǎn)物不易提純。本文采用三乙胺存在下經(jīng)酯化法合成：1、 合成3-甲基羰基- 6-二甲基-

19、4-間硝基苯基-l，4- 二氫吡啶-5-羧酸。將4 35g(001mo1)與甲醇56ml混合，攪拌下加入氫氧化鈉32g(008 mo1)與水11 ml配成的溶液，于70劇烈攪拌l0h，減壓蒸出甲醇20 30ml，加水200ml，濾除未反應(yīng)的4約04g，脫色，用1mol/l鹽酸酸化至ph 25， 析出固體，過(guò)濾，水洗，于燥得產(chǎn)品21 g，收率70%。甲醇重結(jié)晶得淺黃色針狀結(jié)晶，mp 202204 。精品.二、合成鹽酸尼卡地平(1hci) 將5 3.3g(0.01mo1)、8 1.8g(0.01mo1)、三乙胺1.4g和正丁酵60ml混合，加熱回流2h，減壓蒸出正丁醇，剩余物用氯仿溶解，加3mol

20、/l鹽酸至ph 2，分出氯仿層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥， 蒸除氯仿。剩余物用乙酸乙酯溶解，放置析出黃色固體 過(guò)濾，干燥得lhci粗品3.2 g，收率63。粗品重結(jié)晶，mp 181183。2.5.2 硝基苯甲醛法合成將間硝基苯甲醛, 乙酰乙酸氯乙酯, 在異丙醇中加熱反應(yīng), 反應(yīng)畢, 濃縮、冷卻結(jié)晶, 過(guò)濾后得2-氯乙基-2 (3 -硝基苯亞甲基) 乙酰乙酸酯再與3-氨基了烯酸甲酯、乙醇、加熱回流, 反應(yīng)畢，減壓濃縮, 冷卻放置濾出結(jié)晶得硝苯氯乙啶。將硝苯氯乙啶再與n-甲基芐胺、甲苯, 回流反應(yīng), 反應(yīng)畢。冷卻, 加氯仿稀釋, 用2mol / l 鹽酸液洗滌,有機(jī)層再用水洗兩次, 氯仿層用無(wú)水硫酸鈉

21、干燥,過(guò)濾, 濃縮, 濃縮物溶解在2立升醋酸乙酯溶液中,于5下攪拌, 放置過(guò)夜, 過(guò)濾得粗品, 過(guò)經(jīng)精制而得酸鹽尼卡地平。2.5.3 乙酰乙酸甲酯法一、n一甲基芐氨乙醇(1)的制備 將100g氯乙醇加入到1000ml三口反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，緩慢加入170g n-甲基芐胺，升溫至8090，保持反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入25 碳酸鈉溶液調(diào)ph值為99.5，繼續(xù)攪拌0.5h，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層。水層用甲苯提取三次，合并有機(jī)層。減壓蒸餾有機(jī)相，回收甲苯，收集138146精品./18622128pa餾分，為白色或淡黃色油狀液體，即為產(chǎn)品（1），密度1017mg/cm(20c)，折

22、射率1.5268(20)收率65%。二、乙酰乙酸(n一芐基一n一甲基)氨基乙醋(2)的制備 將280g甲苯、350g乙酰乙酸甲酯、165g (1)和5g濃硫酸依次加入至1000ml三口反應(yīng)瓶中，加熱至沸，保持反應(yīng)2h。然后把回流改為蒸餾，將反應(yīng)產(chǎn)生的甲醇用甲苯帶出。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液洗二次，用水洗至中性，減壓蒸餾有機(jī)相收集140148/23 133pa餾分，為淡黃色油狀液體，即為產(chǎn)品1，密度107mg/cm3。(20)，折射率1515(20)，收率71%。2.6 尼卡地平其他領(lǐng)域應(yīng)用及前景2.6.1 尼卡地平印跡聚合物尼卡地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑 可防治高血壓病 并在其它心腦

23、腎血管病變防治中具有重要地位由于藥物制備過(guò)程中不可避免的或人為的加入一些其它物質(zhì) 因此 探索對(duì)藥物具有選擇性的新的分離分析材料和方法具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義 分子印跡技術(shù)是基于分子識(shí)別的研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新的功能性聚合物合成技術(shù) 其關(guān)鍵是制備對(duì)印跡分子具有特異選擇性的聚合物 該技術(shù)對(duì)模板分子的分子結(jié)構(gòu)具有構(gòu)效預(yù)定性 特異識(shí)別性及廣泛的實(shí)用性 目前在手性化合物分離 環(huán)境分析 生物模擬傳感器 模擬酶催化 臨床藥物分析和膜分離技術(shù)等領(lǐng)域展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。以下主要研究了尼卡地平印跡聚合物的合成方法 確定了合成聚合物的最佳條件 根據(jù)方程分析了尼卡地平印跡聚合物的結(jié)合特性 探討了溶液中尼卡地平與功

24、能單體的結(jié)合機(jī)理 考察了印跡聚合物對(duì)底物的識(shí)別性能 研究了不同溫度下尼卡地平印跡聚合物的結(jié)合位點(diǎn)的離解常數(shù) 實(shí)驗(yàn)顯示 該分子印跡聚合物有較好的識(shí)別性和選擇性為尼卡地平藥物的富集分離與檢測(cè)探索了一種新方法精品.一、標(biāo)準(zhǔn)溶液及標(biāo)準(zhǔn)曲線以甲醇為溶劑的尼卡地平、非洛地平標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度（m mol/l）：2.510-3、5.010-3、1.010-2、1.510-2、2.010-2、3.010-2、3.510-2、4.010-2、4.510-2；尼非地平溶液濃度（）為：5.010-3、1.010-2、1.510-2、2.010-2、3.010-2、3.510-2、4.010-2、4.510-2。以甲醇作參

25、比掃描紫外吸收光譜，分別得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平最大吸收波長(zhǎng)為236、237、220.8nm。在此波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度（），由吸光度對(duì)濃度（c，m mol/l）作直線回歸，得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平相應(yīng)的直線方程為：26.082c+0.0018；19.93c-0.0044；20.808c+0.0272。藥物的濃度可將吸光度代入對(duì)應(yīng)直線方程計(jì)算求出。二、尼卡地平模板聚合物的合成稱取0.5160g(1 mmol)尼卡地平于25ml具塞磨口試管中，加入8ml甲醇振蕩溶解，加入0.3444g(4 mmol),maa于振蕩器中振蕩2，使模板分子與功能單體充分作用。然后加入交聯(lián)劑ecdma0.7

26、95g(4 mmol)和20.0mg引發(fā)劑aibn，充分混溶后，轉(zhuǎn)入50ml玻璃安瓿瓶中，通氮脫氧10min，在真空狀態(tài)下密封，放入水浴振蕩器，65下經(jīng)24h完成反應(yīng)制得塊狀聚合物。將制得的塊狀聚合物烘干研磨后，過(guò)200目篩得粒徑小于76m的聚合物，放入索氏提取器中用甲醇充分洗滌，至吸光度為零。放入干燥箱中干燥至恒重，即得到所用的模板聚合物。非模板聚合物（nmip）的合成除不加模板分子尼卡地平外，其余同上。2.6.2 麻醉期間應(yīng)用 2.6.2.1 防治麻醉手術(shù)期間高血壓精品. 目前使用尼卡地平的趨勢(shì)一般有兩種情況：較高速率和較低劑量(10g/kg)持續(xù)靜脈輸入或者較高劑量較低速率(20g/kg

27、)輸入；根據(jù)資料顯示，采用這兩種劑量所做的對(duì)比實(shí)驗(yàn)而言，濃度高者(20g/kg)起效快，而且降低術(shù)中出現(xiàn)的高血壓的趨勢(shì)比前者明顯；濃度低者(10g/kg)起效較慢但兩者的降壓率并無(wú)明顯差異，達(dá)到最大效應(yīng)的時(shí)間雖然稍有不同，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后差別無(wú)顯著性。2.6.2.2 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(cabg)中的應(yīng)用 尼卡地平在cabg中使用已經(jīng)日益廣泛，有研究顯示，在cabg中同時(shí)應(yīng)用體外循環(huán)(cpb)，應(yīng)用尼卡地平控制血壓，觀察其降壓效果及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，方法是尼卡地平4g/(kgmin)緩慢靜脈注射，記錄map數(shù)值及其波動(dòng)。map自80mmhg降至70mmhg，需要時(shí)間(2.4+1.1)min

28、，再以尼卡地平緩慢靜脈滴注維持map在(705)mmhg，所需劑量為(1.10.5)g/(kgmin)。在施行控制性低血壓期間，血壓波動(dòng)不明顯而心臟自動(dòng)復(fù)跳的機(jī)會(huì)要明顯增加。cpb后，體循環(huán)阻力有明顯下降，而心指數(shù)顯著增加。混合靜脈血氧飽和度(svo)78。尼卡地平控制性低血壓在cabg中應(yīng)用效果確切。起效迅速、心臟自動(dòng)復(fù)跳率高；停機(jī)后心律穩(wěn)定、不影響機(jī)體氧耗，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。2.6.2.3 顱腦手術(shù)中的應(yīng)用顱腦手術(shù)中高血壓的控制一直以來(lái)都是各家爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，由于顱內(nèi)血管較心血管系統(tǒng)不同的降壓機(jī)制，尼卡地平更被優(yōu)先推薦。但實(shí)驗(yàn)中，krossra應(yīng)用靜脈注射恩納普利125mg和尼卡地平2m

29、g或拉貝洛爾5mg治療麻醉中出現(xiàn)的急性高血壓，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：恩納普利+尼卡地平組中失敗率及不良反應(yīng)較恩納普利+拉貝洛爾組略低，但降壓效應(yīng)二者未見(jiàn)明顯不同。精品.2.6.2.4用于嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù) 有報(bào)道稱嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)患者使用尼卡地平，可以獲得與酚妥拉明相似的降壓效果同時(shí)可以很好地控制術(shù)中發(fā)生的血管收縮，在腫瘤切除后即使發(fā)生低血壓影響也很有限。嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)中高血壓危象的發(fā)生無(wú)法預(yù)測(cè)，現(xiàn)有的藥物起效仍然需要一定時(shí)間對(duì)此應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。國(guó)內(nèi)有報(bào)道嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)的患者聯(lián)用尼卡地平與硝酸甘油，亦獲得良好效果vl。目前尼卡地平已經(jīng)被證明是一種最接近于靜脈使用的理想降壓藥，從而廣泛用于防治麻醉期間的高

30、血壓但對(duì)有些病種還需要進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。2.6.2.5 尼卡地平對(duì)缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用有報(bào)道稱在cabg中患者預(yù)防性服用尼卡地平對(duì)使用低溫cpb導(dǎo)致的心肌缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心肌缺血/再灌注損傷模型中。在電鏡下觀察到使用尼卡地平的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。其心肌超微結(jié)構(gòu)得到了較好保護(hù)。同時(shí)心肌酶檢測(cè)表明心肌損害減輕推斷尼卡地平可能具有對(duì)抗自由基的膜損傷作用，并能夠保存心肌能量?jī)?chǔ)備。另有其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明尼卡地平可以改善心肌氧供，對(duì)心肌損害有保護(hù)作用。3 總結(jié)精品.尼卡地平降壓效果確切，起效快，半衰期短，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用較強(qiáng)，選擇性增加腦血流。因此可廣泛應(yīng)用于防治麻醉期間高血壓、預(yù)

31、防氣管插管拔管期間反應(yīng)性高血壓，以及控制性降壓，其不良反應(yīng)少而輕，大多導(dǎo)致hr過(guò)性增快。而尼卡地平對(duì)缺血，再灌注損傷的保護(hù)作用。使它在應(yīng)用于體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)時(shí)有著無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。對(duì)有時(shí)出現(xiàn)的一過(guò)性心率增快可聯(lián)合受體阻滯劑防治，在一定劑量范圍內(nèi)具有安全、高效的特點(diǎn)，對(duì)于麻醉者和手術(shù)者而言都相當(dāng)有利。最后感謝朱老師本學(xué)期的你精彩課程，幽默的語(yǔ)言，開(kāi)朗的性格，洪亮的聲音，平易近人的性情令人難忘，本課程開(kāi)闊了我的眼界，使我在受益匪淺。 參考文獻(xiàn)1. 鮑春和. 酯化法合成鹽酸尼卡地平 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1992, 21 (1) 精品.2. 丁漢高. 中國(guó)藥學(xué)雜志 7.351（1987）3. kumar s， hall rj. drug treatment of stable angina pectoris in the elderly: defining the pl