鈣拮抗劑大全

1、.鈣拮抗劑尼卡地平目錄1 鈣拮抗劑概述41.1 鈣拮抗劑的分類51.1.1 第1代鈣拮抗劑51.1.2 第2代鈣拮抗劑51.1.3 第3代鈣拮抗劑51.2 鈣拮抗劑的藥理作用61.2.1 對(duì)心臟的影響61.2.2 對(duì)血管的作用61.2.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用71.2.4 改善組織血流的作用71.2.5 利尿作用81.3 目前常用的cca的藥理學(xué)特點(diǎn)和劑量81.4 ccbs 臨床應(yīng)用91.4.1 心絞痛91.4.2 心律失常111.4.3 高血壓111.4.4 急性心肌梗死（ami）131.4.5 心力衰竭131.5 鈣拮抗藥的不良反應(yīng)15精品.2 鈣拮抗劑-尼卡地平162.1 藥理作用162.

2、2 毒理研究172.3 藥代動(dòng)力學(xué)172.4 藥物相互作用182.5 尼卡地平合成方法192.5.1 酯化法合成192.5.2 硝基苯甲醛法合成192.5.3 乙酰乙酸甲酯法202.6 尼卡地平其他領(lǐng)域應(yīng)用及前景202.6.1 尼卡地平印跡聚合物202.6.2 麻醉期間應(yīng)用213 總結(jié)23參考文獻(xiàn)24 鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，能選擇性阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少胞內(nèi)鈣離子濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。20世紀(jì)70年代初由fleckenstein提出鈣拮抗劑(ccbs)的概念，其發(fā)現(xiàn)和廣泛的臨床應(yīng)用，是本世紀(jì)心血管治療的中最重要的進(jìn)展之一，堪稱心血管藥物的里程碑。近年來(lái)

3、世界各國(guó)已批準(zhǔn)應(yīng)用和正進(jìn)入臨床試用的藥物近40多種，對(duì)于鈣拮抗藥的研究得到了普遍的重視。精品.1 鈣拮抗劑概述1.1 鈣拮抗劑的分類 鈣通道是細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)小孔，易通透鈣離子，對(duì)其他離子通透性低，根據(jù)其激活方式分為受體調(diào)控的鈣通道（roc）及電壓依賴的鈣通道（vdc），在心血管系統(tǒng)以電壓依賴的鈣通道為主，臨床上作用的鈣拮抗劑主要作用于vdc的l型為主，根據(jù)藥物對(duì)鈣通道的選擇性可分為選擇性和非選擇性二大類。選擇性鈣拮抗劑與心血管疾病關(guān)系密切。最近由toyo-oka等提出一種新分類方法，將選擇性鈣拮抗劑根據(jù)化學(xué)性質(zhì)分成幾個(gè)大的亞類(二氫吡啶類、苯二氮卓類、苯基烷氨類等)，這些亞類對(duì)于脂肪和心臟的

4、親和力不一樣，每個(gè)亞類根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特性的不同，又分為第1代、第2代和第3代化合物.其分類見表1 。 表1 選擇性鈣拮抗劑分類選擇性鈣拮抗劑第一代第二代第三代苯烷胺類(動(dòng)脈心臟)硝苯定平緩釋硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控釋硝苯定平 樂卡地平1.1.1 第1代鈣拮抗劑 第1代鈣拮抗劑的特點(diǎn)是起效快，作用時(shí)間短，每天需多次給藥，加重傳導(dǎo)性減弱和負(fù)性肌力作用。主要品種有二氫吡啶類:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓類：地爾硫卓；苯基烷氨類:維拉帕米、米倍地爾。精品.1.1.2 第2代鈣拮抗劑 第2代鈣拮抗劑具有高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點(diǎn)。但其藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)性能還不很理

5、想。如:(1)抗高血壓作用在24小時(shí)內(nèi)有波動(dòng)；(2)活性突然降低可能引起功效迅速減??；(3)潛在的周期性自律神經(jīng)系統(tǒng)的激活；(4)生物利用度問題，對(duì)于緩釋制劑而言，總的藥物釋放并非總是100%。1.1.3 第3代鈣拮抗劑 克服了第1代和第2代鈣拮抗劑的大多數(shù)缺陷，與其他鈣拮抗劑相比，其獨(dú)特之處是與鈣通道復(fù)合物的特異的高親和性結(jié)合位點(diǎn)作用，本身具有長(zhǎng)效作用，因此除具有高度的血管選擇性外，兼具半衰期長(zhǎng)、作用持久的特點(diǎn)。其最重要的特征是不因血壓突然下降而引起心臟和外周交感神經(jīng)激活。二氫吡啶類中氨氯地平和拉西地平是第3代鈣拮抗劑的最好代表。1.2 鈣拮抗劑的藥理作用理論上鈣離子對(duì)細(xì)胞的多種生理和生化的

6、影響，應(yīng)有廣泛的作用，但現(xiàn)有的鈣拮抗藥主要影響心血管系統(tǒng)，對(duì)其它組織細(xì)胞影響較小，這可能與心血管細(xì)胞膜上l-型鈣通道密度較高有關(guān)。其作用主要阻滯鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少，從而引起各種作用。1.2.1 對(duì)心臟的影響1） 負(fù)性肌力的作用：鈣拮抗劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)整體心臟及離體心臟都呈現(xiàn)負(fù)性肌力作用。cca可以阻滯經(jīng)鈣通道的鈣離子內(nèi)流，抑制肌鈣蛋白-鈣的相互作用，使心肌收縮力減慢。在不影響動(dòng)作電位興奮除極的情況下，可明顯降低心肌的收縮性，即為興奮收縮脫偶聯(lián)作用。且其負(fù)性肌力作用有劑量依賴性和頻率依賴性。精品.2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：鈣拮抗劑降低竇房結(jié)及房室結(jié)的0相上升速率、動(dòng)作電位振幅和

7、4相緩慢除極，因而降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，其減慢心律的作用在整體動(dòng)物常被反射性交感神經(jīng)興奮作用部分抵消，所以治療竇性心動(dòng)過速的療效且佳，其中硝苯地平更差。3）心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：心肌缺血時(shí)，其能量發(fā)生代謝障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退。又由于鈉泵、鈉抑制劑及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積，進(jìn)而形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡和死亡。維拉帕米可減少細(xì)胞內(nèi)的鈣量，避免細(xì)胞凋亡而保護(hù)心肌。它們還有劑量依賴性的抗氧化作用，其強(qiáng)度依次為氨氯地平維拉帕米地爾硫唑，這直接對(duì)脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性有

8、關(guān)，這種特性對(duì)缺血心肌可發(fā)揮有益的保護(hù)作用。有報(bào)道認(rèn)為，nifedipine介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈舒張作用和抗心肌缺血作用存在no依賴的機(jī)制。此外，amlodipine和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用有協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)方no釋放效應(yīng)。除了細(xì)胞內(nèi)的直接作用外，amlodipine釋放no的作用可能和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類似，通過對(duì)激肽的形成起調(diào)節(jié)作用，這種no釋放作用有助于高血壓冠狀動(dòng)脈血流量?jī)?chǔ)備及微血管的結(jié)構(gòu)重建。1.2.2 對(duì)血管的作用1）鈣拮抗藥可以阻滯鈣離子內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動(dòng)脈，對(duì)靜脈的影響較小，動(dòng)脈中又以冠脈血管最為敏感，能夠舒張大的輸送血管和小的阻力血管增加冠脈血流量和側(cè)支循環(huán)，

9、治療心絞痛有效。2）尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管的作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。鈣拮抗藥也舒張其他外周血管，解其痙攣，可用于治療外周痙攣性疾病如雷諾病。精品.3）保護(hù)血管內(nèi)皮功能：研究表明，cca對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有明顯的保護(hù)的作用，可能是通過防止缺氧產(chǎn)物損害內(nèi)皮，還可抑制內(nèi)皮誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活，減少氧自由基的釋放。還有研究認(rèn)為，cca可增加no的釋放。4）鈣拮抗劑對(duì)血管平滑肌的作用與心肌不同，血管平滑肌的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白輕鏈激酶(mlck)對(duì)肌球蛋白的磷酸化，而mlck的激活需鈣調(diào)蛋白和2+，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)2+降低時(shí)， mlck失活，磷酸酯酶使其與磷酸基因分離而致肌肉松弛。大量實(shí)

10、驗(yàn)證明，2+可經(jīng)電位依賴性鈣通道或受體操縱性鈣通道而進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，松弛平滑肌。cca可以增加動(dòng)脈順應(yīng)性。1.2.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用近年的研究結(jié)果證實(shí)，鈣離子參與了as的形成。鈣拮抗劑具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，直接抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制中性粒細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的趨化活動(dòng)，抑制和預(yù)防脂質(zhì)氧化的內(nèi)皮損傷，抑制基質(zhì)的合成，阻礙鈣在斑塊的沉積，增加一氧化氮的合成及對(duì)抗血小板聚集的作用。在動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校黝恈cb都抑制粥樣硬化的形成。近期nayler發(fā)現(xiàn)amlodipine也能減少動(dòng)物模型粥樣硬化形成，并呈劑量依賴性，雖然不影響血脂代謝，但能明顯減少主動(dòng)脈含量。如伴有amlodipine治療則

11、50%猴完全無(wú)粥樣硬化形成。opatil推測(cè)除了降血壓減少內(nèi)皮受損，減少細(xì)胞內(nèi)鈣沉淀外，ccbs在動(dòng)物模型中抗粥樣硬化作用可能涉及以下一些因素:延緩主動(dòng)脈平滑肌受血小板源性生長(zhǎng)因子刺激而移行；延緩單核巨噬細(xì)胞滲入皮下空間；延緩血小板聚集；延緩脂質(zhì)過氧化；延緩平滑肌細(xì)胞增殖；刺激膽固醇酯水解酯水解酶活性；修復(fù)因暴露在過多膽固醇之下引起胞膜損害；減少單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞黏附；修復(fù)動(dòng)脈粥樣硬化飲食引起的內(nèi)皮功能異常；增強(qiáng)涉及清除ldl的ldl受體蛋白表達(dá)。ccbs在人類動(dòng)脈粥樣硬化臨床防治方面，是否具有顯著療效仍有爭(zhēng)論，目前認(rèn)為至少部分cca如nifedipine能減少早期病變的產(chǎn)生和發(fā)展，但不能阻止

12、或逆轉(zhuǎn)已形成的舊病灶的發(fā)展。精品.1.2.4 改善組織血流的作用抑制血小板聚集，它可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆的聚集而發(fā)揮作用。增加紅細(xì)胞的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常的血液粘度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣量增多時(shí)，其變形能力下降，血液黏度增高而引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低其含量，改變血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并可以改善組織的血液供應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。1.2.5 利尿作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)ccbs (以dhp類為多)具有利尿和利鈉作用，這種作用是否長(zhǎng)期存在或是否在長(zhǎng)效降壓過程中起關(guān)鍵作用，仍有爭(zhēng)議。這種現(xiàn)象可能和抑制遠(yuǎn)曲腎小管細(xì)胞上鈣敏感鉀通道活性，

13、引起鉀分泌減少，腎小管腔內(nèi)正性電位降低而產(chǎn)生na+被重吸收抑制有關(guān)。此外aranifipine在降低自發(fā)性高血壓大鼠(shrs)血壓的同時(shí)，增加其腎血流量，表明腎血管的舒張作用也對(duì)尿量的增加起部分作用。最近一項(xiàng)研究表明：高鹽攝入時(shí)，對(duì)鹽敏感、不敏感的高血壓患者和對(duì)鹽敏感的正常人，使用nifedipine后都引起比安慰劑組更高的尿量和尿鈉量，而低鈉飲食時(shí)，尿鈉的增加不明顯，而且nifedipine利尿利鈉作用不伴有腎小球?yàn)V過率的增加，也表明了可能是通過腎小管起作用的。此外短效ccbs的低血壓作用并不依賴?yán)c作用，主要是舒張血管的結(jié)果，但是利鈉作用會(huì)進(jìn)一步增加低血壓的程度。精品.1.3 目前常用的

14、cca的藥理學(xué)特點(diǎn)和劑量cca口服吸收率高，均超過90%；存在明顯的肝首過消除效應(yīng)，蛋白結(jié)合率高90%，表觀分布容積較大，且主要經(jīng)肝代謝后消除，腎臟清除率很低；服藥后較快達(dá)到峰濃度，早期cca大多數(shù)半衰期較短，新型長(zhǎng)效的cca則克服了血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的弊端具有更顯著的優(yōu)勢(shì)。 cca的控釋或緩釋劑型：同樣的藥物，給藥途徑不同，其吸收速度也不同。表2 常用藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)及劑量分類中文藥名英文藥名商品名舉例達(dá)峰時(shí)間（h）半衰期（h）清除途徑血管選擇性常用劑量1a硝苯地平nifedpine心痛定0.5135肝101030mg，3次/天1a尼群地平nitrendipine尼群地平126.3肝10010

15、20mg，3次/天1a尼莫地平nimodipine尼莫通11.51.7肝、腎（1%）1003060mg，4次/天10mg/支1a氨氯地平amlodipne絡(luò)活喜61245肝、腎（1%）1002.510mg，1次/天1a拉息地平lacidipine樂息平1.078肝、腎（95%），在不同種屬動(dòng)物間相近。在肝臟廣泛代謝，60%從尿中排出，35%從糞便排出，尿中檢測(cè)到的原型藥物小于1%。給藥后48小時(shí)內(nèi)回收的藥物總量為90%。不誘導(dǎo)自身代謝，也不誘導(dǎo)肝微粒體代謝酶。由于本品在肝臟廣泛代謝，血藥濃度水平受肝功能變化的影響。嚴(yán)重肝功能失?；颊叩捏w內(nèi)藥物濃度高于正常受試者，半衰期明顯延長(zhǎng)。在腎功能不全患者

16、（基線血肌酐濃度1.25.5mg/dl）體內(nèi)的血藥濃度高于健康受試者。口服30mg（一日3次）達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，腎功能不全患者的精品.cmax和auc比健康受試者高2倍。據(jù)資料報(bào)道，健康男性成年人按0.010.02mg/kg鹽酸尼卡地平靜脈給予后，消除半衰期為5063分鐘。尿內(nèi)主要代謝物為m-11結(jié)合。2.4 藥物相互作用 本品與下列藥物合用時(shí)應(yīng)慎重：1降血壓藥會(huì)加劇降血壓藥的效果。2阻滯劑充血性心力衰竭患者有時(shí)會(huì)呈陰性變力作用。3西米地丁會(huì)使本品的血藥濃度上升。4地高辛?xí)沟馗咝恋难帩舛壬摺?芬太尼麻醉與阻滯劑合用時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)低血壓。6環(huán)胞素會(huì)使環(huán)胞素的血藥濃度上升。7苯妥英鈉（會(huì)使苯妥英鈉的

17、血藥濃度上升，引起神經(jīng)性中毒癥狀。8硝苯呋海因，有報(bào)告指出，使用其它鈣拮抗劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，觀察到心室纖維性顫動(dòng)。9硝酸甘油，有報(bào)告指出，出現(xiàn)過房室性傳導(dǎo)阻滯。物理特性及藥代動(dòng)力學(xué)具有水溶性對(duì)光穩(wěn)定性t1/220-40min，肝臟代謝，代謝產(chǎn)物不具活性僅21%代謝產(chǎn)物腎排泄適合于靜脈給藥 及持續(xù)給藥降壓機(jī)制主要抑制鈣內(nèi)流擴(kuò)張周圍血管 冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈降壓平穩(wěn)確切降壓幅度25-30%改善靶器官的血液灌流。減輕后負(fù)荷改善心功能保護(hù)血管、心肌及腦神經(jīng)細(xì)胞排鈉利尿作用 給藥方法給藥速度是 0.56mg/kg/min。主要副作用 心率一過性增快，發(fā)生率為1.8%圖2.1尼卡地平作用機(jī)制精品.2.5

18、 尼卡地平合成方法 2.5.1 酯化法合成以間硝苯啶為原料，在甲醇中用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行部分水解 ， 生成3-氧羰基-2，6-二甲基-4-間硝基苯基-1、4-二氫吡啶-5-羧酸， 在本法的水解條件下，未分離到4的完全水解物。5在三乙胺或dcc存在下可分別與氯代烴6、醇7合成1。 ；或?qū)?與三氯氧磷反應(yīng)生成酰氯8，再與7生成l 。合成路線如上頁(yè)所示。三乙胺法和dcc法均較酰氯法好。對(duì)比三乙胺法和dcc法， 前者原料來(lái)源方便、價(jià)格便宜、毒性小， 并且5和6是等摩爾數(shù)反應(yīng)，產(chǎn)物容易提純；而后者7的摩爾數(shù)為5的3倍 產(chǎn)物不易提純。本文采用三乙胺存在下經(jīng)酯化法合成：1、 合成3-甲基羰基- 6-二甲基-

19、4-間硝基苯基-l，4- 二氫吡啶-5-羧酸。將4 35g(001mo1)與甲醇56ml混合，攪拌下加入氫氧化鈉32g(008 mo1)與水11 ml配成的溶液，于70劇烈攪拌l0h，減壓蒸出甲醇20 30ml，加水200ml，濾除未反應(yīng)的4約04g，脫色，用1mol/l鹽酸酸化至ph 25， 析出固體，過濾，水洗，于燥得產(chǎn)品21 g，收率70%。甲醇重結(jié)晶得淺黃色針狀結(jié)晶，mp 202204 。精品.二、合成鹽酸尼卡地平(1hci) 將5 3.3g(0.01mo1)、8 1.8g(0.01mo1)、三乙胺1.4g和正丁酵60ml混合，加熱回流2h，減壓蒸出正丁醇，剩余物用氯仿溶解，加3mol

20、/l鹽酸至ph 2，分出氯仿層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥， 蒸除氯仿。剩余物用乙酸乙酯溶解，放置析出黃色固體 過濾，干燥得lhci粗品3.2 g，收率63。粗品重結(jié)晶，mp 181183。2.5.2 硝基苯甲醛法合成將間硝基苯甲醛, 乙酰乙酸氯乙酯, 在異丙醇中加熱反應(yīng), 反應(yīng)畢, 濃縮、冷卻結(jié)晶, 過濾后得2-氯乙基-2 (3 -硝基苯亞甲基) 乙酰乙酸酯再與3-氨基了烯酸甲酯、乙醇、加熱回流, 反應(yīng)畢，減壓濃縮, 冷卻放置濾出結(jié)晶得硝苯氯乙啶。將硝苯氯乙啶再與n-甲基芐胺、甲苯, 回流反應(yīng), 反應(yīng)畢。冷卻, 加氯仿稀釋, 用2mol / l 鹽酸液洗滌,有機(jī)層再用水洗兩次, 氯仿層用無(wú)水硫酸鈉

21、干燥,過濾, 濃縮, 濃縮物溶解在2立升醋酸乙酯溶液中,于5下攪拌, 放置過夜, 過濾得粗品, 過經(jīng)精制而得酸鹽尼卡地平。2.5.3 乙酰乙酸甲酯法一、n一甲基芐氨乙醇(1)的制備 將100g氯乙醇加入到1000ml三口反應(yīng)瓶中，開動(dòng)攪拌，緩慢加入170g n-甲基芐胺，升溫至8090，保持反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入25 碳酸鈉溶液調(diào)ph值為99.5，繼續(xù)攪拌0.5h，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層。水層用甲苯提取三次，合并有機(jī)層。減壓蒸餾有機(jī)相，回收甲苯，收集138146精品./18622128pa餾分，為白色或淡黃色油狀液體，即為產(chǎn)品（1），密度1017mg/cm(20c)，折

22、射率1.5268(20)收率65%。二、乙酰乙酸(n一芐基一n一甲基)氨基乙醋(2)的制備 將280g甲苯、350g乙酰乙酸甲酯、165g (1)和5g濃硫酸依次加入至1000ml三口反應(yīng)瓶中，加熱至沸，保持反應(yīng)2h。然后把回流改為蒸餾，將反應(yīng)產(chǎn)生的甲醇用甲苯帶出。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液洗二次，用水洗至中性，減壓蒸餾有機(jī)相收集140148/23 133pa餾分，為淡黃色油狀液體，即為產(chǎn)品1，密度107mg/cm3。(20)，折射率1515(20)，收率71%。2.6 尼卡地平其他領(lǐng)域應(yīng)用及前景2.6.1 尼卡地平印跡聚合物尼卡地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑 可防治高血壓病 并在其它心腦

23、腎血管病變防治中具有重要地位由于藥物制備過程中不可避免的或人為的加入一些其它物質(zhì) 因此 探索對(duì)藥物具有選擇性的新的分離分析材料和方法具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義 分子印跡技術(shù)是基于分子識(shí)別的研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新的功能性聚合物合成技術(shù) 其關(guān)鍵是制備對(duì)印跡分子具有特異選擇性的聚合物 該技術(shù)對(duì)模板分子的分子結(jié)構(gòu)具有構(gòu)效預(yù)定性 特異識(shí)別性及廣泛的實(shí)用性 目前在手性化合物分離 環(huán)境分析 生物模擬傳感器 模擬酶催化 臨床藥物分析和膜分離技術(shù)等領(lǐng)域展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。以下主要研究了尼卡地平印跡聚合物的合成方法 確定了合成聚合物的最佳條件 根據(jù)方程分析了尼卡地平印跡聚合物的結(jié)合特性 探討了溶液中尼卡地平與功

24、能單體的結(jié)合機(jī)理 考察了印跡聚合物對(duì)底物的識(shí)別性能 研究了不同溫度下尼卡地平印跡聚合物的結(jié)合位點(diǎn)的離解常數(shù) 實(shí)驗(yàn)顯示 該分子印跡聚合物有較好的識(shí)別性和選擇性為尼卡地平藥物的富集分離與檢測(cè)探索了一種新方法精品.一、標(biāo)準(zhǔn)溶液及標(biāo)準(zhǔn)曲線以甲醇為溶劑的尼卡地平、非洛地平標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度（m mol/l）：2.510-3、5.010-3、1.010-2、1.510-2、2.010-2、3.010-2、3.510-2、4.010-2、4.510-2；尼非地平溶液濃度（）為：5.010-3、1.010-2、1.510-2、2.010-2、3.010-2、3.510-2、4.010-2、4.510-2。以甲醇作參

25、比掃描紫外吸收光譜，分別得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平最大吸收波長(zhǎng)為236、237、220.8nm。在此波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度（），由吸光度對(duì)濃度（c，m mol/l）作直線回歸，得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平相應(yīng)的直線方程為：26.082c+0.0018；19.93c-0.0044；20.808c+0.0272。藥物的濃度可將吸光度代入對(duì)應(yīng)直線方程計(jì)算求出。二、尼卡地平模板聚合物的合成稱取0.5160g(1 mmol)尼卡地平于25ml具塞磨口試管中，加入8ml甲醇振蕩溶解，加入0.3444g(4 mmol),maa于振蕩器中振蕩2，使模板分子與功能單體充分作用。然后加入交聯(lián)劑ecdma0.7

26、95g(4 mmol)和20.0mg引發(fā)劑aibn，充分混溶后，轉(zhuǎn)入50ml玻璃安瓿瓶中，通氮脫氧10min，在真空狀態(tài)下密封，放入水浴振蕩器，65下經(jīng)24h完成反應(yīng)制得塊狀聚合物。將制得的塊狀聚合物烘干研磨后，過200目篩得粒徑小于76m的聚合物，放入索氏提取器中用甲醇充分洗滌，至吸光度為零。放入干燥箱中干燥至恒重，即得到所用的模板聚合物。非模板聚合物（nmip）的合成除不加模板分子尼卡地平外，其余同上。2.6.2 麻醉期間應(yīng)用 2.6.2.1 防治麻醉手術(shù)期間高血壓精品. 目前使用尼卡地平的趨勢(shì)一般有兩種情況：較高速率和較低劑量(10g/kg)持續(xù)靜脈輸入或者較高劑量較低速率(20g/kg

27、)輸入；根據(jù)資料顯示，采用這兩種劑量所做的對(duì)比實(shí)驗(yàn)而言，濃度高者(20g/kg)起效快，而且降低術(shù)中出現(xiàn)的高血壓的趨勢(shì)比前者明顯；濃度低者(10g/kg)起效較慢但兩者的降壓率并無(wú)明顯差異，達(dá)到最大效應(yīng)的時(shí)間雖然稍有不同，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后差別無(wú)顯著性。2.6.2.2 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(cabg)中的應(yīng)用 尼卡地平在cabg中使用已經(jīng)日益廣泛，有研究顯示，在cabg中同時(shí)應(yīng)用體外循環(huán)(cpb)，應(yīng)用尼卡地平控制血壓，觀察其降壓效果及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，方法是尼卡地平4g/(kgmin)緩慢靜脈注射，記錄map數(shù)值及其波動(dòng)。map自80mmhg降至70mmhg，需要時(shí)間(2.4+1.1)min

28、，再以尼卡地平緩慢靜脈滴注維持map在(705)mmhg，所需劑量為(1.10.5)g/(kgmin)。在施行控制性低血壓期間，血壓波動(dòng)不明顯而心臟自動(dòng)復(fù)跳的機(jī)會(huì)要明顯增加。cpb后，體循環(huán)阻力有明顯下降，而心指數(shù)顯著增加?；旌响o脈血氧飽和度(svo)78。尼卡地平控制性低血壓在cabg中應(yīng)用效果確切。起效迅速、心臟自動(dòng)復(fù)跳率高；停機(jī)后心律穩(wěn)定、不影響機(jī)體氧耗，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。2.6.2.3 顱腦手術(shù)中的應(yīng)用顱腦手術(shù)中高血壓的控制一直以來(lái)都是各家爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，由于顱內(nèi)血管較心血管系統(tǒng)不同的降壓機(jī)制，尼卡地平更被優(yōu)先推薦。但實(shí)驗(yàn)中，krossra應(yīng)用靜脈注射恩納普利125mg和尼卡地平2m

29、g或拉貝洛爾5mg治療麻醉中出現(xiàn)的急性高血壓，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：恩納普利+尼卡地平組中失敗率及不良反應(yīng)較恩納普利+拉貝洛爾組略低，但降壓效應(yīng)二者未見明顯不同。精品.2.6.2.4用于嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù) 有報(bào)道稱嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)患者使用尼卡地平，可以獲得與酚妥拉明相似的降壓效果同時(shí)可以很好地控制術(shù)中發(fā)生的血管收縮，在腫瘤切除后即使發(fā)生低血壓影響也很有限。嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)中高血壓危象的發(fā)生無(wú)法預(yù)測(cè)，現(xiàn)有的藥物起效仍然需要一定時(shí)間對(duì)此應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。國(guó)內(nèi)有報(bào)道嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)的患者聯(lián)用尼卡地平與硝酸甘油，亦獲得良好效果vl。目前尼卡地平已經(jīng)被證明是一種最接近于靜脈使用的理想降壓藥，從而廣泛用于防治麻醉期間的高

30、血壓但對(duì)有些病種還需要進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。2.6.2.5 尼卡地平對(duì)缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用有報(bào)道稱在cabg中患者預(yù)防性服用尼卡地平對(duì)使用低溫cpb導(dǎo)致的心肌缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心肌缺血/再灌注損傷模型中。在電鏡下觀察到使用尼卡地平的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。其心肌超微結(jié)構(gòu)得到了較好保護(hù)。同時(shí)心肌酶檢測(cè)表明心肌損害減輕推斷尼卡地平可能具有對(duì)抗自由基的膜損傷作用，并能夠保存心肌能量?jī)?chǔ)備。另有其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明尼卡地平可以改善心肌氧供，對(duì)心肌損害有保護(hù)作用。3 總結(jié)精品.尼卡地平降壓效果確切，起效快，半衰期短，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用較強(qiáng)，選擇性增加腦血流。因此可廣泛應(yīng)用于防治麻醉期間高血壓、預(yù)

31、防氣管插管拔管期間反應(yīng)性高血壓，以及控制性降壓，其不良反應(yīng)少而輕，大多導(dǎo)致hr過性增快。而尼卡地平對(duì)缺血，再灌注損傷的保護(hù)作用。使它在應(yīng)用于體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)時(shí)有著無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。對(duì)有時(shí)出現(xiàn)的一過性心率增快可聯(lián)合受體阻滯劑防治，在一定劑量范圍內(nèi)具有安全、高效的特點(diǎn)，對(duì)于麻醉者和手術(shù)者而言都相當(dāng)有利。最后感謝朱老師本學(xué)期的你精彩課程，幽默的語(yǔ)言，開朗的性格，洪亮的聲音，平易近人的性情令人難忘，本課程開闊了我的眼界，使我在受益匪淺。 參考文獻(xiàn)1. 鮑春和. 酯化法合成鹽酸尼卡地平 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1992, 21 (1) 精品.2. 丁漢高. 中國(guó)藥學(xué)雜志 7.351（1987）3. kumar s， hall rj. drug treatment of stable angina pectoris in the elderly: defining the pl