氨基酸的保護(hù)

1、保護(hù)氨基酸：是指氨基酸的功能基團(tuán)與其它基團(tuán)反應(yīng)而封閉了氨基酸功能基團(tuán)活性的氨基酸衍生物，都能叫保護(hù)氨基酸。包括a氨基和羧基，以及側(cè)鏈功能基團(tuán)。氨基保護(hù)基的選擇策略:選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過(guò)程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。最好的是不保護(hù). 若需要保護(hù),選擇最容易上和脫的保護(hù)基,當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來(lái)保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類(lèi)的保護(hù)基。要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)

2、的生成和去除速率的選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線(xiàn)使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來(lái)在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線(xiàn)，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線(xiàn)。氨基酸的保護(hù)基（保護(hù)羧基）（一）叔丁基tBu - (tert-butyl) ester 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：在N-保護(hù)的氨基酸的溶液中，加入DMAP（0.5當(dāng)量）和叔丁醇（1.2當(dāng)量）在干燥的DCM（DCM是一氧化二碳？），0在惰性氣氛下，加入EDCI（1.1當(dāng)量），并攪拌2小時(shí)。然后將混合物在室溫下，攪拌直到TLC通過(guò)（通常是14小時(shí)），在真空下濃縮。將殘余物再溶解在乙酸

3、乙酯中，用水萃取兩次，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次。將有機(jī)溶液干燥（硫酸鎂）并真空濃縮。如果必要將殘留物通過(guò)快速色譜法（SiO）純化。脫保護(hù)：將該化合物溶解在甲酸中在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成（TLC通過(guò)）（通常是12小時(shí)）。然后將溶液濃縮，并重復(fù)加入甲苯濃縮數(shù)次。如有必要，可以將所得殘余物通過(guò)快速色譜法（SiO）進(jìn)行純化。 (二）芐基Bn - (benzyl) ester標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：氨基酸在惰性氣氛下攪拌用無(wú)水THF和O的芐基N，N-diisopropylisourea（見(jiàn)文獻(xiàn)進(jìn)行合成）在室溫下，直到完成通過(guò)TLC（通常為2天）。將混合物冷卻至-20，并過(guò)濾。將濾液真空濃縮，并在必要時(shí)通過(guò)

4、快速色譜法（SiO）純化。去除氨基酸衍生物溶解在1:1的甲醇：叔丁醇和Pd（OH）2-C在氫氣氣氛下加入。將混合物攪拌，直到完全通過(guò)TLC（通常3小時(shí)），然后過(guò)濾并濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（三）烯丙基Allyl - (allyl) ester 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：該化合物溶解在無(wú)水DCM和烯丙基醇（1.1當(dāng)量）加入。將溶液在0和二環(huán)己基（1當(dāng)量），隨后加入4-N，N-二甲基氨基吡啶（0.05當(dāng)量）在惰性氣氛下進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡酵耆ㄟ^(guò)TLC（通常1-2天）。加入乙酸乙酯，將所得沉淀物通過(guò)過(guò)濾除去。將濾液真空濃縮，并在必要時(shí)通過(guò)快速色譜法

5、（SiO）純化。去除：氨基酸和吡咯烷（1.2當(dāng)量）溶于二氯甲烷中，并冷卻至-15。三苯基膦（0.2當(dāng)量）和四（三苯基膦）鈀（0）（0.05當(dāng)量）加入，并攪拌在惰性氣氛下進(jìn)行約1小時(shí)。水和乙腈，并將該得到的混合物，用石油醚萃取兩次。將乙腈層蒸發(fā)，必要時(shí)通過(guò)快速色譜法（SiO）純化。（四）PfP - (pentafluorophenyl) ester五氟代苯基 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：該酸溶解于乙酸乙酯中，五氟苯酚（1.2當(dāng)量）加入。將溶液冷卻至0和DCC（1.2當(dāng)量）加入。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡酵耆ㄟ^(guò)TLC（通常過(guò)夜，如果沒(méi)有完成更多的DCC可以加入）。然后將溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，漂洗數(shù)次，用EtOA

6、c，并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（五）甲基Me - (methyl) ester 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：化合物溶解在無(wú)水甲醇和亞硫酰氯（2當(dāng)量）加入在惰性氣氛下滴加在0。然后結(jié)果被回流，直到完全通過(guò)TLC（通常4小時(shí)），并在真空下濃縮。殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該酯溶解在甲醇中，加入1N NaOH溶液中加入（過(guò)量）。然后將溶液加熱至回流，并攪拌直到完全通過(guò)TLC（通常1小時(shí)）。冰醋酸加入直到混合物呈中性，然后用氯仿稀釋。將有機(jī)溶液用水萃取一次，用鹽水洗滌一次，干燥（硫酸鎂），并真空濃縮。將殘留物通過(guò)快速色譜法（SiO）

7、，如果必要的純化。（六）PMB - (para-methoxybenzyl) ester對(duì)甲氧芐基 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序：該酸溶解于無(wú)水DCM和4 - 甲氧基芐醇（1.1當(dāng)量）加入。將溶液在0和二環(huán)己基（1當(dāng)量），隨后加入4-N，N-二甲基氨基吡啶（0.05當(dāng)量）在惰性氣氛下進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡酵耆ㄟ^(guò)TLC（通常1-2天）。加入乙酸乙酯，將所得沉淀物通過(guò)過(guò)濾除去。將濾液真空濃縮，并在必要時(shí)通過(guò)快速色譜法（SiO）純化。去除：該酯溶解在苯酚和TFA（1-2當(dāng)量）在惰性氣氛下加入在45。該反應(yīng)用TLC攪拌直至完全（通常2小時(shí)）和乙酸乙酯/水。將水層萃取2次，用EtOAc，將有機(jī)層回用飽和

8、碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH為1，用10鹽酸，然后將其萃取3次，用EtOAc。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。然后將殘余物通過(guò)快速色譜法（SiO），如果必要的純化。（七）MEM - (methoxyethoxymethyl) ester 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序到化合物溶解于在室溫下，TBAI（1當(dāng)量）和methoxyethyloxymethyl氯（1.2當(dāng)量）的飽和碳酸氫鈉水溶液中加入。將反應(yīng)物攪拌直至完全通過(guò)TLC（通常是16小時(shí)），并加入二氯甲烷。將有機(jī)層用水洗滌，干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該酯溶解在DC

9、M和溴化鎂合乙醚（過(guò)量）于室溫下在惰性氣氛下加入。將混合物攪拌48小時(shí)，然后加入水。淤漿劇烈攪拌2小時(shí)，并加入1N鹽酸水溶液加入，直到pH值是1-2。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），然后真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（八）Boc - (tButyloxy) carbamate 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和BOC酸酐（1.5當(dāng)量）緩慢加入作為在對(duì) - 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合物在01小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后加入水，并且將水層萃取2次，用EtOAc。將有機(jī)層回用飽和

10、碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH為1，用10鹽酸，然后將其萃取3次，用EtOAc。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該化合物溶解在1:1的三氟乙酸：水，在室溫下攪拌直到完全通過(guò)TLC（通常2小時(shí)）。將溶液真空濃縮，并在必要時(shí)通過(guò)快速色譜法（SiO）純化。Part 氨基酸的保護(hù)基（保護(hù)氨基）（一）叔丁氧羰基Boc - (tButyloxy) carbamate 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和BOC酸酐（1.5當(dāng)量）緩慢加入作為在對(duì) - 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。

11、將所得混合物在01小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后加入水，并且將水層萃取2次，用EtOAc。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH為1，用10鹽酸，然后將其萃取3次，用EtOAc。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該化合物溶解在1:1的三氟乙酸：水，在室溫下攪拌直到完全通過(guò)TLC（通常2小時(shí)）。將溶液真空濃縮，并在必要時(shí)通過(guò)快速色譜法（SiO）純化。（二）Fmoc - (9-fluorenylmethyl) carbamate 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序 胺溶解在水和碳酸氫鈉（2當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5

12、和Fmoc-OSu的或?qū)moc-氯（1.5當(dāng)量）緩慢加入作為在對(duì) - 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合物在01小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后加入水，并且將水層萃取2次，用EtOAc。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH為1，用10鹽酸，然后將其萃取3次，用EtOAc。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。 去除 該化合物溶解在20哌啶的DMF溶液。攪拌該混合物，在室溫下30分鐘，并真空濃縮。殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（三）烯丙氧羰基Alloc - (allyl) ca

13、rbamate 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和Fmoc-OSu的或?qū)moc-氯（1.5當(dāng)量）緩慢加入作為在對(duì) - 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合物在01小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后加入水，并且將水層萃取2次，用EtOAc。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH為1，用10鹽酸，然后將其萃取3次，用EtOAc。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物然后可以通過(guò)快速色譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。去除該化合物溶解在20哌啶的DMF溶液。攪拌該混合物，在室溫下30分鐘，并真空濃縮。殘余物然后可以通過(guò)快速色

14、譜法（SiO）如有必要，進(jìn)行純化。（四）三氯乙氧羰基Troc - (trichloroethyl) carbamate 標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)程序胺溶解在水和碳酸氫鈉（2當(dāng)量）在攪拌下加入。將所得溶液冷卻至5和Troc-OSu的或Troc-氯（1.5當(dāng)量）緩慢加入作為在對(duì) - 二惡烷中的溶液（也被冷卻）。將所得混合物在01小時(shí)，并溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。然后加入水，并且將水層萃取2次，用EtOAc。將有機(jī)層回用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。將合并的水層酸化至pH為3，用5鹽酸，然后將其萃取3次，用EtOAc。將合并的有機(jī)層干燥（硫酸鈉），并真空濃縮。將所得殘余物經(jīng)快速色譜（SiO 2），如果有必要進(jìn)行純化。去除氨基甲酸鹽溶解