乙肝指南2015(12.12下午).ppt

慢性乙型肝炎防治指南 （2015年版） 解 讀,南昌大學第一附屬醫(yī)院 張倫理 教授,慢性乙型肝炎防治指南的更新,數(shù)字指南,1個目標 2類藥物，強調(diào)一線治療無處不在 3個終點：優(yōu)選人群追求治愈 4點注意（適應癥、優(yōu)化和耐藥、副作用和監(jiān)測） 22條推薦：其中特和難占11條（孕、兒童為重點） 10個待解決的問題,1、術(shù)語 10、治療目標 2、流行病學和預防 11、抗病毒治療適應癥 3、病原學 12、普通干擾素a和PegIFN-a治療 4、自然史及發(fā)病機制 13、NAs治療和監(jiān)測 5、實驗室檢查 14、抗病毒治療推薦意見及隨訪管 6、肝纖維化非侵襲性診斷 理 7、影像學診斷 15、特殊人群抗病毒治療推薦意見 8、病理診斷 16、待解決的問題 9、臨床診斷,指南內(nèi)容,慢性HBV感染(chronic HBV infection)HBsAg和（或）HBV DNA陽性6個月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB。 HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。 HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。 非活動性HBsAg攜帶者(inactive HBsAg carrier)血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(shù)(HAI)評分 4分或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。 乙型肝炎康復(resolved hepatitis B)既往有急性或CHB病史，HBsAg陰性，抗HBs性或陰性，抗-HBc陽性，HBV DNA低于檢測下限，ALT在正常范圍。 乙型肝炎再活動(reactivation of hepatitis B)在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高2 log10IU/mL，或基線HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且100 IU/mL，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA20 000 IU/mL。往往再次出現(xiàn)肝臟炎癥壞死，ALT升高。常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。,術(shù) 語,HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance）既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)既往HBeAg陽性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。 HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion）既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。 組織學應答(histological response)肝臟組織學炎癥壞死降低2分，且無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，肝纖維化評分降低1分。 完全應答(complete response) -持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。 臨床治愈(clinical cure）-持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。 原發(fā)性無應答(primary nonresponse)核苷（酸）類藥物（nucleos(t)ide analogs, NAs）治療依從性良好的患者，治療12周時HBV DNA較基線下降幅度1log10IU/mL或24周時HBV DNA較基線下降幅度2 log10IU/mL。 應答不佳或部分病毒學應答(suboptimal or partial virological response)NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA較基線下降幅度2 log10IU/mL，但仍然可以檢測到。 慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitisB)排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。,術(shù) 語,病毒學應答(virological response)治療過程中，血清HBV DNA低于檢測下限。 病毒學突破(virological breakthrough)NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高。 病毒學復發(fā)(viral relapse)獲得病毒學應答的患者停藥后，間隔1個月兩次檢測HBV DNA均2 000 IU/mL。 臨床復發(fā)(clinical relapse)病毒學復發(fā)并且ALT2ULN，但應排除其他因素引起的ALT增高。 持續(xù)病毒學應答(sustained off-treatment virological response)停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測下限。 耐藥(drug resistance)檢測到和NAs相關(guān)的HBV耐藥基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對兩種不同類別的NAs耐藥，稱為多藥耐藥(multidrug resistance)。,術(shù) 語,1992年乙肝疫苗免疫接種,定量評價在中國人群中乙肝疫苗接種效果,Liu H, et al. Vaccine, 2012, 30(23)： 3483-3487.,中國的肝臟疾病現(xiàn)狀乙型病毒性肝炎,目標人數(shù)：32,670,000，,2014年全國乙肝流行病學調(diào)查,流行病學和預防,接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象： 主要是新生兒， 其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群 高危人群：如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、 托幼機構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、 經(jīng)常接受輸血或血液制品者、 免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員 男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內(nèi) 注射毒品者等 無HBV感染的育齡期婦女,流行病學和預防,推薦意見1：對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12 h內(nèi)）注射HBIG，劑量應100 IU，同時在不同部位接種10 g重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1） 推薦意見2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10g重組酵母或20g CHO重組乙型肝炎疫苗（A1） 推薦意見3：新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1） 推薦意見4：對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60g）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種1針60g或3針20g重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后12個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1針60g重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,流行病學和預防,實驗、影像、病理和臨床診斷,病原學檢測：HBV-M、HBV DNA、基因型和耐藥變異分析 為實施精準（個體化）治療，需要基線、治療12周、24周定量檢測乙肝病毒標志物，以預測療效、制定個體化治療方案 預測指標： HBsAg定量測定、HBeAg定量測定（雅培、羅氏） 高敏感的HBV DNA測定：上限108 IU/ml、 下線10 20 IU/ml 抗HBc定量測定（夏寧邵教授）,肝癌診斷標志物：維生素K缺乏或拮抗劑-誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-，PIVKA-），又名脫羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是診斷HCC的另一個重要指標，可與AFP互為補充 無創(chuàng)性（非侵襲性）肝纖維化和肝硬化診斷 1. APRI評分：APRI = AST/ULN100/PLT(109/L)。 成人APRI評分2分，預示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。 2. FIB-4 指數(shù)：FIB4=（年齡AST）（血小板ALT的平方根） 3. 瞬時彈性成像（transient elastography，TE） ： 轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者：LSM12.0 kPa診斷肝硬化， LSM9.0 kPa診斷進展性肝纖維化， LSM9.0 kPa排除肝硬化， LSM6.0 kPa排除進展性肝纖維化， LSM在6.09.0kPa者如難以臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查,實驗、影像、病理和臨床診斷,實驗、影像、病理和臨床診斷,實驗、影像、病理和臨床診斷,慢性HBV攜帶、非活動性HBsAg攜帶、HBeAg(+）和（-）乙型肝炎、隱匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化 為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展，判斷死亡風險，可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況， 1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為60% 1 期：無靜脈曲張，無腹水； 2期：有靜脈曲張，無出血及腹水； 3 期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張； 4期：有出血，伴或不伴腹水； 5期：膿毒血癥。,代償性肝硬化,失代償性肝硬化,慢性乙肝抗病毒藥物發(fā)展史,Sun J. Hou JL. et al. Management of chronic hepatitis B: experience from China. Journal of Viral Hepatitis. 2010.17(suppl. 1): 10-17.,治 療,Fig. 1. Rates of HBe seroconversion, undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy With PEG-IFN、 LAM 、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg- positive patients with CHB in randomized clinical trials.,治 療,Fig. 2. Rates of undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-negative patients with CHB in randomized clinical trials.,治 療,ETV 5年治療能維持94%患者HBV DNA不可測,*納入022研究患者數(shù)量及在治療1年后獲得HBV DNA不可測患者比例 *5例仍舊進行治療的患者沒有進行HBV DNA檢測,Chang TT, et al. Hepatology 2010; 51: 422-430,治 療,ETV長期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善,Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,治 療,治 療,治 療,*進行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進行了基線、1年、5年的肝穿,Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,治 療,*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regression ofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishark評分下降1分且組織學檢測已無肝硬化,Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,治 療,最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。 在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答、HBsAg 消失、并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。,治療目標,EASL. J Hepatol 2012; 57: 167-85.,治療終點,推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件： （1）HBV DNA水平：HBeAg(+) 者，HBV DNA 20000 IU/mi（相當于105 copies / mL）；HBeAg（-）者，HBV DNA 2000 IU/mL（相當于104copies/m L) （2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高2ULN；如用干擾素治療, 一般情況下ALT 應10ULN，血清總膽紅素應2ULN 對持續(xù)HBV DNA（+）、達不到上述標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較 大，可考慮給可考慮給予抗病毒治療： （1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。 （2）ALT持續(xù)處于1ULN至2 ULN之間，特別是年齡30歲者，建議行肝組織活 檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)。 （3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次），年齡30歲，伴有肝硬化或HCC家族史， 建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。 （4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療 （A1）。,治療指征,HBeAg（+）慢乙肝患者治療藥物選擇,推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者，如果治療24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。 推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)143-146（B1） 推薦意見7：IFN-和PegIFN-的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍20,000 IU/mL，建議停止治療。（B1）,HBeAg（-）慢乙肝患者治療藥物選擇,推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者：如果治療24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1） 推薦意見9：NAs治療建議達到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）。但HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復發(fā)率高，因此治療療程宜長 推薦意見10：IFN-a和PegIFN-a 的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降 2 Log10，建議停用IFN-a, 改用NAs治療。（B1）。,肝硬化患者抗病毒治療的藥物選擇,對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。 推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN-有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償性肝硬化患者也應慎用（A1）。,慢性HBV感染者管理流程圖,抗病毒治療過程中的患者隨訪,NAs耐藥挽救治療推薦,治療結(jié)束后對停藥患者進行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進展以及HCC的發(fā)生。 不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答，在停藥后3個月內(nèi)應每月檢測1次肝功能，HBV血清學標志物及HBV DNA；之后每3個月檢測1次肝功能，HBV血清學標志物及HBV DNA，至少隨訪1年時間，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復發(fā)及肝臟功能惡化。 對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測下限者，建議至少每年進行一次HBV DNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。 對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每6個月進行1次HBV DNA和ALT，AFP和超聲影像檢查。 對于肝硬化患者，應每3個月檢測AFP和腹部超聲顯像，必要時做CT或MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應每l2年進行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。,治療結(jié)束后的患者隨訪,推薦意見12：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-或PegIFN-治療無應答的患者，可以選用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者，應及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。（A1） 推薦意見13：對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對HBsAg陰性、抗HBc陽性者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物。（A1） 推薦意見14：對于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細胞500/L時，無論CHB處于何種階段，均應開始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）的方案（A1),特殊人群抗病毒治療推薦意見,特殊人群抗病毒治療推薦意見,推薦意見15：對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應盡早應用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF（A1）。 推薦意見16：對HBV DNA陽性的HCC患者建議應用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。 推薦意見17：對于移植前患者HBVDNA不可測的HBV再感染低風險患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對于移植肝HBV再感染高風險患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或T