膽汁淤積和自身免疫性肝病診治專家共識(課件)

膽汁淤積性肝病診治共識(2015),中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 | 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會 | 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,概述,總字?jǐn)?shù)：18380 推薦意見：24條 參考文獻(xiàn)：58條,參加本共識撰寫和討論的專家人員名單（排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序） 陳成偉 成 軍 竇曉光 段鐘平 范建高 傅青春 高春芳 韓 濤 韓 英 侯金林 胡和平 胡錫琪 黃建榮 賈繼東 劉玉蘭 陸倫根 馬 雄 茅益民 南月敏 ?？∑?邱德凱 任 紅 尚 佳 唐 紅 王貴強(qiáng) 王建設(shè) 王吉耀 王 磊 王宇明 魏 來 謝 青 謝渭芬 許建明 徐銘益 徐小元 楊長青 楊云生 尤 紅 曾民德 張文宏 張躍新 莊 輝 周新民 鄒曉平,膽汁淤積定義,可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡,肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài),疾病定義,病情進(jìn)展,瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等 早期常無癥狀僅表現(xiàn)為ALP和GGT水平升高,臨床表現(xiàn),自身免疫性肝病,定義 一組免疫介導(dǎo)的肝臟損傷 分型 以膽系損害及膽汁淤積為主型 原發(fā)性膽汁性肝硬化/膽管炎（PBC） 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 以肝炎為主型 自身免疫性肝炎(AIH) 重疊綜合征,膽汁淤積性肝病定義,肝內(nèi)和肝外膽汁淤積,肝細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管(15m，亦稱閏管或Hering管)及小葉 間膽管(15-100m)病變或阻塞所致膽汁淤積,間隔膽管(100m)、區(qū)域膽管(300-400m)、節(jié)段膽管(400-800m)、左右 肝管、膽總管至肝胰壺腹的病變或阻塞所致膽汁淤積,肝內(nèi)膽汁淤積：,肝外膽汁淤積：,本共識主要介紹肝內(nèi)膽汁淤積性肝病,肝內(nèi)和肝外膽汁淤積,部份患者可同時有肝內(nèi)和肝外部分病變 如膽汁淤積持續(xù)超過6月，則稱為慢性膽汁淤積,大多數(shù)膽汁淤積性疾病是肝內(nèi)膽汁淤積，而原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)可累及小和大肝內(nèi)膽管和/或肝外膽管,膽管結(jié)構(gòu),肝內(nèi)膽管模式圖,Scheuer PJ,Lefkowitch JH. Liver biopsy interpretation.2006,肝外膽系及其動脈供應(yīng),黃疸和膽汁淤積的區(qū)別和聯(lián)系,膽紅素升高致使皮膚、粘膜和鞏膜發(fā)黃 顯性黃疸：血清總膽紅素34mol/L 隱性黃疸：血清總膽紅素17.1-34mol/L之間,黃疸,膽汁淤積,主要臨床表現(xiàn)： 高膽紅素血癥 瘙癢 皮膚黃色瘤及色素沉積 脂肪瀉等,黃疸和膽汁淤積的區(qū)別和聯(lián)系,并非所有膽汁淤積都出現(xiàn)黃疸，反之亦然,GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及推薦強(qiáng)度等級,GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及推薦強(qiáng)度等級,膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn),膽汁淤積性肝病： 肝臟生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍,進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC )1和2型及良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)等，GGT可不高,肝臟生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍可診斷膽汁淤積性肝病(B1)。但在PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高(B2) MRCP或超聲內(nèi)鏡不能明確診斷時可考慮進(jìn)行ERCP(A1) 腹部超聲是區(qū)分肝內(nèi)和肝外膽汁淤積首選影像學(xué)檢查方法，膽總管擴(kuò)張且內(nèi)徑超過8mm以上提示肝外梗阻(C1)。當(dāng)腹部超聲不能明確膽管擴(kuò)張時，推薦行MRCP和/或超聲內(nèi)鏡檢查，并檢測病毒性肝炎標(biāo)志物和肝病相關(guān)自身抗體如AMA等(C1) 對于無法解釋的肝內(nèi)膽汁淤積且AMA陰性者應(yīng)考慮肝活組織檢查(C1)。對于AMA陰性及肝活組織檢查未能確診患者，有條件者可考慮基因檢測(C1) 膽汁淤積早期，僅有膽汁淤積相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)(ALP和GGT)和膽汁酸升高，可不出現(xiàn)黃疸。黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病(B1),共識推薦意見-疾病的診斷,推薦意見,治療原則,注釋：PBC：原發(fā)性膽汁性肝硬化；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎；UDCA：熊去氧膽酸,熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸可用于治療多種肝病所致的膽汁淤積,共識推薦意見-疾病的治療,免疫機(jī)制介導(dǎo)的膽汁淤積需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)，可試用腎上腺糖皮質(zhì)激素(1B),積極內(nèi)科治療無效時也可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療(1C),出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭者可以考慮肝移植(1A),熊去氧膽酸,10-15mg/kg/日(A1),S-腺苷蛋氨酸,初始治療使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或靜脈注射，共兩周 維持治療，使用SAMe片，每日1.0-2.0g(B1),常見膽汁淤積性肝病診斷和治療,Gastroenterology 2010；139:1481,自身免疫性肝炎,原發(fā)性膽汁性肝硬化,原發(fā)性硬化性膽管炎,原發(fā)性膽汁性肝硬化/膽管炎 （Primary Biliary Cirrhosis/Cholangitis, PBC）,肝細(xì)胞,膽管,肝內(nèi)小葉間膽管損傷,發(fā)病率逐年增加,Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet 2011;377:1600-9.,Bile toxicity,Cholangitis,Fibrosis,Cirrhosis,HCC,Immune Response,PBC自然史,Bilirubin,Bile ducts,Fibrosis,Selmi C, et al. Lancet 2011;377:1600-9.,Duration: years to decades,符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為PBC(A1)： (1)反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如ALP升高。 (2)血清AMA或AMAM2陽性。 (3)肝臟組織病理學(xué)符合PBC。,PBC診斷,目前UDCA是唯一被國際指南均推薦用于治療PBC的藥物 主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用及其所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，因而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞 推薦劑量為13-15mg/kg/d，分次或一次頓服，長期服用（A1) 對疾0病早期患者(病理學(xué)分期為III期)使用巴黎II標(biāo)準(zhǔn)評估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA治療1年后，ALP及AST1.5ULN，總膽紅素正常；對中晚期患者(病理學(xué)分期為IIIIV期)使用巴黎I標(biāo)準(zhǔn)評估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA治療1年后，ALP3ULN，AST2ULN，膽紅素1mgdl(C1),PBC治療建議,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,0,1,2,UDCA能改善PBC病人的膽汁分泌,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechot et al., Hepatology 2000,95% C.I.,UDCA,Placebo,UDCA能夠抑制早期PBC病人的肝臟纖維化進(jìn)程 (n=103),無嚴(yán)重肝纖維化 或肝硬化,Pares et al., Gastroenterology 2006,Survival of Patients with PBC with Biochemical Response to UDCA,Survival,Years,Mayo Score,Spanish control population,UDCA Responders (n=117),Response: AP-Reduction 40% after 1 year(117 of 192 patients = 61%),AMA陰性，但具有典型肝內(nèi)膽汁淤積生物化學(xué)改變且活組織學(xué)檢查符合PBC病理學(xué)特征患者，被稱為AMA陰性PBC 在西方文獻(xiàn)報道僅有約510%的患者表現(xiàn)為AMA陰性，而在我國文獻(xiàn)報道AMA陰性PBC患者約占1540%，這也為我國PBC的正確診斷增加了難度 抗Gp210抗體及抗Spl00抗體對PBC診斷有高度特異性，但敏感性較低。在臨床中疑診PBC但AMA陰性者，可行上述兩種特異抗體檢測以協(xié)助診斷。 目前為止，對于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性的患者，進(jìn)一步行肝穿刺病理活組織學(xué)檢查仍是確診的唯一手段。,AMA陰性PBC,重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中每種疾病至少兩條。 PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)ALP2ULN或GGT5ULN；(2)AMA或AMA-M2陽性；(3)肝組織活組織學(xué)檢查顯示匯管區(qū)膽管損傷 AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)ALT5ULN；(2)IgG2ULN或SMA陽性；(3)肝活組織學(xué)顯示中度到重度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞界面炎(C2) 對于PBC-AIH重疊綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，以UDCA為一線治療，無應(yīng)答者聯(lián)合免疫抑制劑治療(C2)。,PBC-AIH重疊綜合征,難治性PBC的原因,UDCA的劑量、依從性、UDCA的生產(chǎn)廠家、合并用藥、患者的飲食及環(huán)境等諸多因素 PBC-AIH重疊綜合征 同時合并有其他病毒性肝炎感染（如HBV/HCV） 往往有血脂的異常，這些患者可同時存在脂肪性肝病 合并有遺傳或代謝性肝病 同時伴有多種自身免疫性疾病 晚期PBC,對UDCA應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一治療方案，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA可能有效，但長期療效仍需進(jìn)一步研究(C2) UDCA是否可用于AMA陽性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無明確的證據(jù)；但如果組織學(xué)上有PBC證據(jù)，可開始UDCA治療(C1) 對終末期PBC患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌、頑固性皮膚瘙癢和血清總膽紅素超過103umol/L(A1),PBC治療建議,Efficac of Obeticholic Acid in Patients With PBC and Inadequate Response to UDCA,Hirschfield GM, et al. Gastoenterology 2015,Efficacy of Obeticholic Acid in Patients With PBC and Inadequate Response to UDCA,Hirschfield GM, et al. Gastoenterology 2015,原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC),Common bile duct,Duodenum,膽管閉塞 性纖維化,對于具有膽汁淤積生物化學(xué)表現(xiàn)的患者，若膽道成像具備PSC典型表現(xiàn)，且除外其他原因所致者可診斷PSC(1A) 對于疑診PSC患者，應(yīng)進(jìn)行膽道成像檢查，且首選MRCP(1B)。 肝活組織檢查對于診斷膽道影像學(xué)檢查無異常的小膽管型PSC患者是必需的(IB) 對于診斷PSC，肝活組織檢查不是必需的，但可以評估疾病的活動度和分期，還可用于協(xié)助判斷是否重疊其他疾病如A1H等(2B) 對于疑似PSC患者應(yīng)檢測抗線粒體抗體，以除外PBC(2B)。 對于疑似PSC患者應(yīng)至少檢測1次血清IgG4，以除外IgG4-SC(2B),PSC,確診PSC患者，可嘗試使用UDCA治療(2C)，但不建議給予大劑量UDCA治療(28mg/kg/d)(1A) 對主膽管顯著狹窄、伴有明顯膽汁淤積和(或)以膽管炎為主要癥狀的PSC患者，可行ERCP球囊擴(kuò)張治療以緩解癥狀(1C)。 不建議明顯膽管狹窄的PSC患者支架置入常規(guī)治療，嚴(yán)重狹窄患者可采用短期支架(2C)。 PSC患者膽管成像結(jié)果顯示明顯狹窄者，需行ERCP細(xì)胞學(xué)檢查、活組織檢查等以排除膽管癌(1C)。 PSC患者行ERCP需預(yù)防性使用抗生素，以減少膽管炎發(fā)生幾率(2C)。 條件允許的情況下，PSC肝硬化失代償期患者應(yīng)優(yōu)先考慮行肝移植治療以延長患者生存期(1B)。,PSC,符合以下4條標(biāo)準(zhǔn)時可診斷IgG4-SC： (1)特征性膽管影像學(xué)表現(xiàn)：肝內(nèi)和(或)肝外膽管壁增厚、彌漫或節(jié)段性狹窄； (2)升高的血清IgG4水平135mgdl； (3)同時并存有自身免疫性胰腺炎、IgG4相關(guān)的淚腺、涎腺炎或IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化； (4)組織病理學(xué)特征性表現(xiàn)：標(biāo)志性的淋巴或漿細(xì)胞的浸潤及纖維化；：IgG4陽性的漿細(xì)胞的浸潤(每高倍視野中IgG4陽性漿細(xì)胞10個)；：輪輻狀纖維化；：閉塞性靜脈炎。,PSC與lgG4-SC的鑒別診斷,對于確診PSC的患者，建議行結(jié)腸鏡檢查并活組織檢查評估結(jié)腸炎情況(IB)；伴發(fā)結(jié)腸炎者，建議每年復(fù)查1次結(jié)腸鏡檢查(2B)，無結(jié)腸炎表現(xiàn)者每35年復(fù)查1次(2c)。 每6個月1年對PSC患者行影像學(xué)及CAl99檢查以篩查肝膽管惡性腫瘤(2D)。,PSC,大多能自愈，無須特殊藥物治療,常見膽汁淤積性肝病診斷和治療,急性病毒性肝炎,可選用UDCA和/或SAMe(1B),首先選用抗HBV和HCV藥,有膽汁淤積表現(xiàn),首先選用抗HBV和HCV藥物,慢性乙型和丙型肝炎,酒精性肝病合并膽汁淤積,MDF評分32，且排除胃腸道出血、細(xì)菌感染等激素禁忌證： 推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，40mg/d使用4周，然后減量維持24周或者停藥，并應(yīng)用UDCA和/或SAMe(1B),酒精性肝病合并膽汁淤積提示預(yù)后不良,主要治療措施,重癥病例,首先去除病因和誘因 并以飲食、運動和行為糾正非藥物治療為主(C1) 同時根據(jù)患者的代謝紊亂特點進(jìn)行個體化治療(包括改善胰島素抵抗、降血脂和減重等)，可選用UDCA和/或SAMe(C1),非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積,非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積,遺傳性膽汁淤積性肝病,長期隨訪發(fā)現(xiàn)，囊性纖維化相關(guān)的肝?。–FALD）可發(fā)生于1/3的囊性纖維化患者 CFALD：肝腫大、肝功能異常及肝臟超聲檢出肝臟內(nèi)見數(shù)量及大小不一的無回聲占位病變可診斷(C2) 未證實對CFALD有長期療效的治療方法(C2) UDCA(2030mg/kg/日)可改善CFALD的肝功能和組織學(xué)指標(biāo)(C1) 日常生活嚴(yán)重受限或者終末期患者考慮肝移植治療(B1),1型,2型,3型,進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC),PFIC為少見的發(fā)生于幼兒和青少年期的慢性進(jìn)展性膽汁淤積疾病,UDCA可改善部分PFIC3患者的血清肝功能指標(biāo)(C2),部分膽汁分流對PFIC1和PFIC2的臨床和生化指標(biāo)有益(C2),PFIC尚無有效的治療方法(C2)。晚期患者推薦予以肝移植(B1),特征：低GGT、嚴(yán)重瘙癢和各種肝外表現(xiàn),良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積( BRIC),Alagille綜合征,尚無有效的