生物藥物的質(zhì)量管理與控制.ppt

第二章 生物藥物的質(zhì)量管理與控制,生物制藥工藝學(xué),可以治病，也可致命 藥物的兩重性,第一節(jié) 生物藥物的安全管理,藥品的特征屬性,有效性 （Effectiveness） 安全性 （Security） 穩(wěn)定性 （Stability） 適用性 （Applicability）,GLP （藥品臨床前試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）,GCP （藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）,GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范） GSP （藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范） ADR（藥物不良反應(yīng)）監(jiān)測,藥品管理法,臨床前研究中的新藥安全性問題 以治療用生物制品為例,藥學(xué)研究 1.生產(chǎn)用原材料研究 2.原料生產(chǎn)工藝的研究，要求確定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)及驗(yàn)證資料 3.制劑處方及工藝研究，輔料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料 4.質(zhì)量研究，包括參考品或?qū)φ掌费芯?以及與國內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的研究 5.臨床試驗(yàn)申請用樣品的制造和檢定記錄 6.制造和檢定規(guī)程草案，及檢定方法驗(yàn)證資料。 7.初步穩(wěn)定性研究。 8.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,臨床前研究中的新藥安全管理 以治療用生物制品為例,藥理毒理研究 1.急性毒性試驗(yàn) 2.長期毒性試驗(yàn) 3.遺傳毒性試驗(yàn) 4.生殖毒性試驗(yàn) 5.致癌試驗(yàn) 6.免疫毒性和/或免疫原性研究 7.溶血性和局部刺激性研究 8.復(fù)方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗(yàn) 9.依賴性試驗(yàn),臨床研究中的新藥安全管理 以治療用生物制品為例,臨床研究階段分期 I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。(20例) II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 (100例) III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 (300例) IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。,教材勘誤（17頁）,1988年，衛(wèi)生部頒布首部具有法律效應(yīng)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 1998年，修訂后的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范由新成立的國家藥監(jiān)局頒布，規(guī)定自1998年7月1日起，分劑型、分步驟、限期強(qiáng)制實(shí)施的規(guī)劃，要求所有藥品制劑和原料藥生產(chǎn)企業(yè)（或車間）在2004年月日前必須通過認(rèn)證，否則一律停止生產(chǎn)。 GMP管理的核心是：按GMP要求組織藥品生產(chǎn) 。,藥品生產(chǎn)中的安全管理-GMP規(guī)范,GMP哲學(xué) 好的藥品不是檢驗(yàn)出來的,而是生產(chǎn)出來的,QA,QC,GMP規(guī)范中的藥品質(zhì)量,QA與QC的概念 QA：Quality Assurance，質(zhì)量保證。對藥品生產(chǎn)過程中與質(zhì)量有關(guān)的各個環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)控，包括對最后成品藥物的出廠批準(zhǔn)。 QC：Quality Control，質(zhì)量檢驗(yàn)。確保進(jìn)行所有必要的檢驗(yàn)，所有物料或產(chǎn)品質(zhì)量只有確認(rèn)符合要求后方可使用或投入市場。 GMP認(rèn)證 藥品GMP認(rèn)證是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)實(shí)施GMP情況的檢查認(rèn)可過程。,藥品流通與使用中的安全管理,GSP（Good Supply Practice）藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 規(guī)范藥品經(jīng)營企業(yè)在藥品的購進(jìn)、儲存、運(yùn)輸和銷售等環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，要求企業(yè)建立包括組織結(jié)構(gòu)、職責(zé)制度、過程管理和設(shè)施設(shè)備等方面的質(zhì)量體系，并使之有效運(yùn)行。 ADR（Adverse Drug Reactions）藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 ADR指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。 國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng),第二節(jié) 生物藥物的質(zhì)量研究與檢驗(yàn),藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是如何確定的？,理化特性分析/結(jié)構(gòu)確證/鑒別試驗(yàn)/純度測定 含量測定/活性測定/雜質(zhì)分析研究,生產(chǎn)工藝確定以后，根據(jù)測定方法驗(yàn)證結(jié)果及對多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),SFDA批準(zhǔn)上市后，形成新藥試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)按照標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)藥物，核準(zhǔn)出廠。,新藥試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為局頒正式藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),局頒標(biāo)準(zhǔn)長期施行，符合相關(guān)規(guī)定，可升國家藥典標(biāo)準(zhǔn),藥品研究開發(fā)階段,藥品生產(chǎn)流通階段,質(zhì)量研究,教材勘誤（13頁）,國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的中華人民共和國藥典和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。 美國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的組成包括美國藥典（The United States Pharmacopoeia）和國家處方集（The National Formulary ）,有關(guān)藥典的補(bǔ)充與更正 中國藥典,中國藥典委員會隸屬于國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）。 藥典已先后編纂8版，最新為2005年版。 本版藥典分一部、二部和三部。藥典一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等；藥典二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等；藥典三部收載生物制品，首次將中國生物制品規(guī)程并入藥典。 2005年版共收載3214種，其中新增525種。,有關(guān)藥典的補(bǔ)充與更正 美國藥典,自2002年開始，美國藥典改為每年修訂一版 最新版本為USP31/NF26版藥典/處方集合編本，于2007年底出版。 USP和NF是被1906年美國食品藥品法和1938年的食品藥品和化妝品法所認(rèn)可的。 USP和NF是企業(yè)進(jìn)入美國市場所必須遵循的藥品標(biāo)準(zhǔn)。,有關(guān)藥典的補(bǔ)充與更正 歐洲藥典,歐洲藥典的全稱是European Pharmacopoeia，縮寫為EP.由歐洲藥典委員會編制，為歐盟各成員國所認(rèn)可，在歐盟范圍內(nèi)具有法律效應(yīng)。 歐洲藥典于1969年出版第一版，最新版本為第六版，有英文和法文兩種法定文本。 歐洲藥典是制藥企業(yè)進(jìn)入歐盟市場所必須符合的藥品標(biāo)準(zhǔn)，與美國藥典共同成為全球重要藥品規(guī)范。,生物藥物的質(zhì)量研究,1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證 元素分析 理化分析 波譜分析 紅外光譜分析(IR) 紫外光譜分析(UV) 質(zhì)譜或液-質(zhì)/氣-質(zhì)聯(lián)用分析(MS/LC-MS/GC-MS) 核磁共振分析(NMR) 原子吸收光譜（AAS） X-射線衍射分析 差熱和熱重分析,生物藥物的質(zhì)量研究,大分子生物藥物的結(jié)構(gòu)確證 特殊性：大分子生物藥物具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，或者化學(xué)結(jié)構(gòu)不確定。其藥物活性的影響因素往往在于其特殊的空間結(jié)構(gòu)和氨基酸排列。,生物藥物的質(zhì)量研究,2. 理化性質(zhì) 性狀 外觀/色澤/嗅味/結(jié)晶形狀/粒度/穩(wěn)定性 理化常數(shù) 分子量 溶解度 pH值/解離度 熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、沸程、凝點(diǎn) 折光率 粘度、相對密度 比旋度 紫外吸收系數(shù) 晶型結(jié)構(gòu)/結(jié)晶水包含情況 空間立體異構(gòu),生物藥物的質(zhì)量研究,大分子生物藥物的理化性質(zhì)研究 共同性 特殊性 相對分子量測定 等電點(diǎn)測定,生物藥物的質(zhì)量研究,3. 藥物的鑒別 根據(jù)藥物特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，對藥物進(jìn)行定性試驗(yàn)，用于鑒別藥物真?zhèn)巍?大分子生物藥物的鑒別 1. 電泳法 2. 高效液相色譜法 3. 免疫印記/免疫斑點(diǎn)法 4. 氨基酸組成分析 5. 肽圖,生物藥物的質(zhì)量研究,4. 藥物的純度分析 藥物含量 由于包括生產(chǎn)工藝等多因素的影響，一般藥物中都不可避免含有其他雜質(zhì)物質(zhì)。藥物的有效組分必須達(dá)到總藥物重量的一定比例以上才能確保安全有效。 雜質(zhì)含量控制 藥物雜質(zhì)具有多樣性，包括原料殘余、合成副產(chǎn)物、有效組分類似物等等。雜質(zhì)對人體具有潛在的毒理藥理作用，影響藥物效用的發(fā)揮，必須確保控制一定程度以下。 ICH規(guī)定，未知雜質(zhì)含量超過0.1%以上的，必須確定化學(xué)結(jié)構(gòu)。,生物藥物的質(zhì)量研究,含量檢測和雜質(zhì)檢測的方法 1. 化學(xué)測定方法(滴定分析、電化學(xué)分析等） 2. 色譜法（氣相色譜/液相色譜/薄層色譜等） 3. 分光光度法 4. 生物檢定法 大分子生物藥物含量和雜質(zhì)的檢測 1. 電泳法 2. 液相色譜法 3. 生物活性法,蛋白質(zhì)雜質(zhì) 外源性DNA和抗體 內(nèi)毒素 病毒和細(xì)菌,生物藥物的質(zhì)量研究,5. 藥