細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病.ppt

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,細(xì)胞通訊（cell communication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。 細(xì)胞通訊主要有三種方式： 1 細(xì)胞間隙連接 2 膜表面分子接觸通訊 3 化學(xué)通訊,,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）： 指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）與細(xì)胞細(xì)胞表面受體作用，通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)信使的水平變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交差對(duì)話（cross talk),一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程和機(jī)制,信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞信號(hào)分子： 生物細(xì)胞所接受的信號(hào)既可以使物理信號(hào)（光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號(hào)，但是在有機(jī)體間和細(xì)胞間的通訊中最廣泛的信號(hào)是化學(xué)信號(hào)。 從產(chǎn)生和作用方式來(lái)看可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子等四類。 受體：核受體 膜受體,控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式： 1.通過(guò)配體調(diào)節(jié) 2.通過(guò)G蛋白調(diào)節(jié),G蛋白分子開關(guān),3.通過(guò)可逆磷酸化調(diào)節(jié),信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié),最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié),膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例,以GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例,Gs 激活A(yù)C Gi 抑制AC Gq 激活PLC G12 激活小G 蛋白R(shí)hoGEF 而激活小G 蛋白,腎上腺素能受體 胰高血糖素受體,激活Gs增加AC活性,cAMP,PKA,促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn) 心肌收縮性增強(qiáng),增加肝臟 糖原分解,進(jìn)入核內(nèi)PKA 激活靶基因轉(zhuǎn)錄,使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達(dá),1.通過(guò)Gs，激活A(yù)C，并引發(fā)cAMP-PKA途徑,2.通過(guò)Gi，抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致 與Gs相反的效應(yīng),3.通過(guò)Gq蛋白，激活PLC，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3,4.G蛋白-其他磷脂酶途徑 5.激活MAPK家族成員的信號(hào)通路 6.PI-3K-PKB通路,7.離子通道途徑,二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié),主要介紹受體調(diào)節(jié) 1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié) 向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少 向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機(jī)制： 受體合成速度和/或分解速度變化 膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié),2.受體親和力調(diào)節(jié) 受體磷酸化與脫磷酸化,Gs,P,低pH,受體去磷酸化,PKA,GRK,內(nèi)吞,再循環(huán),溶酶體,降解,當(dāng)體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時(shí)，受體的改變可緩 沖激素/配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對(duì) 細(xì)胞的損害。但過(guò)度或長(zhǎng)時(shí)間刺激，使靶細(xì)胞對(duì)配體反 應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展；亦可 造成長(zhǎng)期應(yīng)用某一藥物時(shí)出現(xiàn)藥效減退。, 脫敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能減退， 對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱。 高敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)， 對(duì)特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。,第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制,一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因 生物學(xué)因素 通過(guò)Toll樣受體介導(dǎo) 在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用 干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病,TLR (Toll-like Receptor),果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白 TLR4（1998），哺乳動(dòng)物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白,跨膜受體 胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列 胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似,C pG-DNA,真菌、酵母、細(xì)菌、螺旋體、支原體脂蛋白,LPS,病毒 dsRNA,TLR-7,9,TLR-1,6,10?,TLR-2,TLR-4,TLR-3,MyD88,MyD88 TIRAP,(TRIF?) MyD88 TIRAP,TRIF,IRAK TRAF6,MAPKK,MAPK (ERK, P38, JNK),IKK,IRF-3,IB/NFB,MyD88依賴性炎癥基因轉(zhuǎn)錄,MyD88非依賴性誘導(dǎo)干擾素基因轉(zhuǎn)錄,IFN ,IFN,TNF,IL-1,IL-6,Cell 1,IFN /,TNF,IL-1,IL-6,TNFR1 (P55),TNFR2 (P75),IL-1R,IL-6R,IFNR,TRADD,FADD,RIP TRAF2,TRAF2 TRAF1,Caspase,細(xì)胞 凋亡,TAK1 TAB1,NFB,IRAK TRAF6,IKK,NFB,MAPKK,MAPK,AP-1 JUN,JAK1,2 TyK2,STAT 1,3,APRF,JAK1 TyK2,STAT 1,2,4,ISGE STAT AAF,INF,炎癥和 細(xì)胞激活,型急性期蛋白,型急性期蛋白,Cell 2,圖4 TLR及其下游通路假設(shè),?,霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性 的催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪 失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活 狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變， 大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉 和脫水。, 理化因素,體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn) 機(jī)械刺激 電離輻射, 遺傳因素,染色體異常 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突變 如TSHR的失活性突變 TSH抵抗征 功能獲得性突變 如TSHR的失活性突變 甲亢,顯性負(fù)性作用（dominant negative effect）：某些 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無(wú)功能， 還能抑制或阻斷野生型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的 作用。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用。 具有顯性負(fù)性作用的突變體被稱為顯性 負(fù)性突變體（dominant negative mutant)。,組成型激活突變（constitutively activated mutation） 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自 發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。,免疫學(xué)因素,受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制 自身免疫性疾?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 重癥肌無(wú)力 自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚 抗受體抗體的類型： 刺激型抗體 阻斷型抗體,刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 如Graves病。 阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無(wú)力。,內(nèi)環(huán)境因素,二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié),無(wú)論是配體、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。 以尿崩癥為例 ADHV2 受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時(shí) 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管磷酸化 促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜 管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機(jī)制 尿量減少,尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致： ADH分泌減少 中樞性尿崩癥 ADH-V2受體變異 腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQP2）異常,集合管上皮細(xì)胞對(duì)ADH的反應(yīng)性降低,家族性尿崩癥,不同受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在cross-talk 并非所有的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常都能導(dǎo)致疾病,第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,一、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病 受體數(shù)量減少 受體親和力降低 受體阻斷型抗體的作用 受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷 受體功能缺陷 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷,特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程減弱或中斷,激素抵抗征, 雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機(jī)制： AR減少和失活性突變,AIS可分為：,男性假兩性畸形 特發(fā)性無(wú)精癥和少精癥 延髓脊髓性肌萎縮,胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病,1.遺傳性胰島素受體異常，包括 受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸 受體TPK活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū) TPK結(jié)構(gòu)異常 2.自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體,二、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)度激活與疾病,某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過(guò)度表達(dá) 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變 刺激型抗受體抗體,分泌生長(zhǎng)激素（GH）過(guò)多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編 碼Gs的基因突變所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨 酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些 突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增 多，垂體細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌功能活躍。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路過(guò)度激活,如肢端肥大癥和巨人癥,三、多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,腫瘤 1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng) 生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多 多種腫瘤組織能分泌生長(zhǎng)因子 受體的改變 某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴(kuò)增及EGFR的過(guò)度表達(dá) 突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 如小G蛋白R(shí)as的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過(guò)度激活 導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫瘤的發(fā)生。 2.抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱,生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,