擬腎上腺素藥2010-zhangya.ppt

1,鄭州大學基礎醫(yī)學院藥理學教研室,第十章 腎上腺素受體激動藥 Adrenoceptor Agonists,內(nèi)容提要,第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類 第二節(jié) 、腎上腺素受體激動藥 第三節(jié) 腎上腺素受體激動藥 第四節(jié) 腎上腺素受體激動藥,定 義,腎上腺素受體激動藥(adrenoceptor agonists)又稱擬腎上腺素藥（adrenomimetic drugs）。是一類化學結(jié)構(gòu)和藥理作用與內(nèi)源性交感神經(jīng)介質(zhì)(交感胺)相似的藥物，故又稱擬交感胺類（sympathomimetic amines）。,基本化學結(jié)構(gòu): -苯乙胺,第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類,苯環(huán)上化學基團的不同 ：AD、NA、Iso和DA在苯環(huán)3、4-C上都有-OH形成兒茶酚，外周強而中樞弱，作用時間短。去掉1個-OH，外周減弱，作用時間延長; 2個-OH去掉，外周減弱中樞加強 ，如麻黃堿,碳上的-H被甲基取代，不被MAO代謝，作用時間延長，如麻黃堿、間羥胺。 氨基上的-H被不同基團取代，對、受體選擇性將不相同。取代基團從甲基到叔丁基，對-R的作用逐漸減弱，-R作用卻逐漸加強。 如NA氨基-H被甲基取代則為AD，可增強對1受體作用；氨基-H被異丙基取代則為Iso ，對受體作用增強而對受體作用減弱。 光學異構(gòu)體： 碳被其他基團取代若形成左旋體，外周作用較強；而形成右旋體則中樞興奮作用較強。,、受體激動藥 腎上腺素，adrenaline,epinephrine,AD 多巴胺，dopaine,DA 麻黃堿，ephedrine 受體激動藥 去甲腎上腺素，noradrenaline,NE 間羥胺，metaraminol 去氧腎上腺素，phenylephrine 甲氧明，methoxamine 受體激動藥 異丙腎上腺素，isoprenaline 多巴酚丁胺，dobutamine 沙丁胺醇，albuterol,擬腎上腺素藥物分類,型腎上腺素受體（alpha receptors） 1-R 存在部位：主要存在于平滑肌(血管、虹膜、尿道等)。 引起平滑肌收縮。 受體后信號轉(zhuǎn)導：1PLCIP3及DAG細胞內(nèi)鈣 平滑肌收縮 2-R 存在部位：主要存在于腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜，對 NE的釋放起負反饋作用。此外，血管平滑肌及 中樞也有2受體存在。 受體后信號轉(zhuǎn)導：2GicAMP,型腎上腺素受體（beta receptors） 1-R 存在部位：主要存在于心臟，引起興奮性效應。 受體后信號轉(zhuǎn)導：1GscAMP 2-R 存在部位：多數(shù)平滑肌(尿道、支氣管、胃腸道、膀 胱)，引起平滑肌松馳。 肝細胞、胰島細胞2受體興奮可引起血糖， 脂質(zhì)代謝、組織耗氧量等。 受體后信號轉(zhuǎn)導：2GscAMP,第二節(jié) 、受體激動藥,腎上腺素 adrenaline，Epinephrine,體內(nèi)過程,po無效,皮下注射：吸收緩慢,im注射：吸收快,由COMT、MAO分解，代謝物VMA大部分由尿排出,藥理作用 激動所有的腎上腺素受體,1、心臟：激動心臟1-R：, 心率，心肌收縮性，輸出量, 傳導加速,心肌能量代謝提高,擴張冠狀血管(激動2-R；心臟興奮，代謝產(chǎn)物增加引起),2、血管：激動血管平滑肌上的、2受體, 主要作用 于小A及毛細血管前括約肌,激動1-R：皮膚粘膜、內(nèi)臟(腎、胃腸道）血管明顯收縮; 對腦和肺血管作用弱,激動2-R: 骨骼肌、肝臟血管，冠脈：舒張,3、血壓：與劑量密切相關(guān) 小劑量和治療量：收縮壓 （心臟1受體興奮） 舒張壓不變或，脈壓差 大劑量：收縮壓、舒張壓 注意：高濃度時受體對腎上腺素敏感性高于受體。 在低濃度時受體對腎上腺素的敏感性高 于受體； 表現(xiàn)為給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用，繼后出現(xiàn)微 弱的降壓反應，后者作用持續(xù)時間較長（升壓作用有后擴張現(xiàn)象）。,作用于腎小球旁器細胞的1R ，促進腎素分泌,升壓作用后擴張現(xiàn)象,4、平滑?。喝Q于組織和器官上腎上腺素受體的類型 （+） 2R 松弛支氣管平滑肌 ，特別當支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，發(fā)揮強大的解痙作用，并可抑制組織和肥大細胞釋放過敏反應物質(zhì)，減輕支氣管痙攣和滲出；（+）支氣管粘膜血管1-R 血管收縮，減輕充血水腫。,（+） R 三角肌、括約肌收縮,對子宮平滑肌的作用與性周期、充盈狀態(tài)和給藥劑量有關(guān)（妊娠末期可抑制子宮張力和收縮）,（+）R 膀胱逼尿肌舒張,引起排尿困難和尿潴留,5、代謝： 明顯增強機體代謝，組織耗氧量 興奮, 2-R促進肝糖原分解，抑制胰島素分泌， 降低外周組織攝取Glucose，使肌糖原和肝糖原減 少，血糖， 血乳酸 （+）R激活甘油三酯酶脂解血中游離 脂肪酸,6、中樞系統(tǒng)：不易透過血腦屏障,治療量：不明顯,大劑量：興奮,臨床應用,1、心臟驟停 因溺水、中樞抑制藥物中毒、麻醉和手術(shù)意外、急性傳染病和心臟傳導阻滯等引起的心臟驟停，在進行心臟按摩、人工呼吸和糾正酸中毒等措施的同時，可應用Adr作心室內(nèi)注射，具有起搏作用。,支氣管哮喘：控制急性發(fā)作,3、局麻佐藥及局部止血:（1:250000,一次用量不超過0.3 mg),2、過敏性疾?。?血管神經(jīng)性水腫及血清?。壕徑獍Y狀,過敏性休克：首選 癥狀：心跳無力，血壓下降，呼吸困難等。 腎上腺素：強、快的心臟興奮作用；血壓上升；強大的支氣管松弛作用，消除黏膜水腫及減少組胺等過敏介質(zhì)釋放。,不良反應及禁忌癥,劑量過大則產(chǎn)生劇烈的搏動性頭痛，血壓劇烈上升，有誘發(fā)腦溢血的危險性，亦能引起心律失常，甚至發(fā)展為心室纖顫。 禁用于：高血壓、腦動脈硬化、器質(zhì)性心臟病、 糖尿病和甲狀腺功能亢進癥等。,麻黃堿 ephedrine,作用機制：直接激動、受體； 促進NA的釋放發(fā)揮間接作用,與腎上腺素比較，麻黃堿具有：, 化學性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效, 擬腎上腺作用弱而持久, 中樞興奮作用較顯著, 易產(chǎn)生快速耐藥性,藥理作用基本作用與Ad相似,1、心血管 興奮心臟(1作用)，心收縮力增強，心輸出量增加，在整體條件下，由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng)，抵消直接加速心率作用， 故心率變化不大 血壓 ( 作用)緩慢而持久,2.支氣管平滑肌: 松弛支氣管平滑肌,3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng): 興奮作用明顯,表現(xiàn)為精神興奮,不安和失眠。,4.快速耐受性：短期內(nèi)反復給藥，作用逐漸減弱，稱為快 速耐受性(脫敏)。停藥可恢復。 機制：受體逐漸飽和、遞質(zhì)逐漸損耗,臨床應用,1.防治某些低血壓狀態(tài) 如硬膜外麻醉和腰麻所引起低BP,2.防治支氣管哮喘發(fā)作、輕癥治療,3.治療鼻塞,4.緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀,多巴胺 Dopamine,藥理作用 主要激動、和DA受體 D1：G蛋白耦聯(lián)受體，cAMP，血管平滑?。ㄊ鎻垼┑?1. 心血管： 作用與濃度有關(guān) 低濃度時激動腎、腸系膜和冠脈上的D1-R，血管擴張，血管阻力 高濃度時-R占主要優(yōu)勢，顯著收縮血管，并激動心臟1-R，并能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，使心收縮力增強；心輸出量增加，心率加速。,2. 腎臟： 低濃度DA可激動腎臟DA1受體,使腎血管擴張,腎血流和腎小球濾過率增加,抑制腎小管對鈉的重吸收，可排鈉利尿； 大劑量興奮腎血管-R，血管收縮，腎血流量減少。,臨床應用,1、各種休克: 治療心源性、感染性、出血性休克， 特別是心收縮功能低下、尿少或尿閉者更為適宜。 應用DA治療休克時必須事先補足血容量。,2、急性腎功能衰竭(與利尿藥合用),3、急性心功能不全: 改善血流動力學,治療量一般較輕，如惡心、嘔吐等。 劑量大或靜滴過快可引起心律失常，腎血流減少，腎功能下降等，一旦發(fā)生應及時減速減量或停藥。必要時可用酚妥拉明。,不良反應,第三節(jié) 受體激動藥,去甲腎上腺素 noradrenaline,NA,體內(nèi)過程 常用ivgtt給藥， 口服無效（po后胃粘膜血管收縮，腸內(nèi)易被腸液破壞，腸粘膜和肝也代謝）； im,sc血管劇烈收縮，吸收很少，且易發(fā)生局部組織壞死 迅速被攝取和代謝，作用時間短暫,藥理作用 非選擇性激動1和2-R，對心臟1-R作用較弱，對2-R無作用,1、血管 激動血管1-R，使血管收縮，主要是小動脈和小靜脈。皮膚粘膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管。腦、肝、腸系膜、骨骼肌血管也收縮。 冠狀血管舒張 由于心臟興奮，心肌的代謝產(chǎn)物（如腺苷）增加，而舒張血管，同時因血壓升高，提高了冠狀血管的灌注壓力，故冠脈流量增加。,2、心臟 較AD弱，激動心臟的1-R，使心肌收縮性 加強，HR加快，傳導加速，心搏出量增加; 整體情況下，由于血壓升高而反射性興奮迷走N而減慢HR 過大劑量，心臟自動節(jié)律性增加，出現(xiàn)心律失常,3、血壓 小劑量滴注時心臟興奮，收縮壓升高，血管收縮作用不劇烈，故舒張壓升高不多而脈壓加大; 較大劑量時，血管強烈收縮使外周阻力增高，故收縮壓升高同時舒張壓也明顯升高，脈壓變小，組織灌流量減少。,4、其他 對機體代謝影響小，大劑量時出現(xiàn)血糖升高 對中樞作用較AD弱，對血管外平滑肌作用較弱,臨床應用,1、休克 神經(jīng)源性休克早期，用NA iv，使收縮壓維持12kPa左右，保證心、 腦等重要器官血液供應。 休克關(guān)鍵是微循環(huán)血液灌注不足和有效血容量下降，故治療關(guān)鍵應是改善微循環(huán)和補充血容量。應用NA是暫時措施，如長時間或大劑量應用反而加重微循環(huán)障礙?，F(xiàn)主張NA與-R阻斷劑酚妥拉明合用拮抗縮血管作用，保留效應,2、上消化道出血 稀釋Po，食道或胃內(nèi)局部收縮粘膜血管，產(chǎn)生止血效果,3、藥物中毒性低血壓 靜脈滴注使血壓回升 如鎮(zhèn)靜催眠藥、吩噻嗪類抗精神失常藥中毒引起的低血壓,【不良反應】 局部組織缺血壞死 長時間iv、濃度過高或藥液漏出血管，可引起局部缺血壞死，如發(fā)現(xiàn)外漏或注射部位皮膚蒼白，應更換注射部位，進行熱敷，并用普魯卡因或受體阻斷藥如酚妥拉明作局部浸潤注射，擴張血管 急性腎功能衰退 長時間或劑量過大，可使腎血管劇烈收縮，少尿無尿和腎實質(zhì)損傷，用藥期間尿量至少25ml/h 【禁忌證】 高血壓、動脈硬化癥及器質(zhì)性心臟病人禁用,間羥胺（metaraminol，阿拉明，aramine）,1. 作用與NA相似，但作用較弱，維持時間長。 （1）直接激動受體，對1受體作用弱； 可促使NA的釋放發(fā)揮間接作用。 （2）不易被MAO破壞，故作用時間長。 2. 可作為NA的代用品 3. 主要用于：休克早期，術(shù)后或脊椎麻醉后的休克,1. 作用與NA相似，但較弱，維持時間長。 2. 應用 （1）抗休克（少用，因可減少腎血流量）。 （2）防止麻醉時的低血壓。 （3）陣發(fā)性室上性心動過速。 原因：通過血壓升高,反射性興奮迷走神經(jīng),使心率減慢。 （4）擴瞳(去氧腎上腺素) 原因：激動瞳孔擴大肌上受體。 特點：(作用比阿托品弱而短暫,且不引起眼壓升高和調(diào)節(jié)麻痹。) 作用快，維持時間短，可作為快速、短效擴瞳藥。,去氧腎上腺素（phenylephrine，苯腎上腺素，neosynephrine） 甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine）,羥甲唑啉（oxymetazoline，氧甲唑啉） 阿可樂定（apraclonidine） 是外周突觸后膜2受體激動藥。 羥甲唑啉收縮血管，滴鼻用于治療鼻粘膜充血和鼻炎。 阿可樂定利用其降眼壓作用，主要用于青光眼的短期 輔助治療，特別在激光療法之后，預防眼壓的回升。,第四節(jié) 受體激動藥,異丙腎上腺素 Isoprenaline,體內(nèi)過程 口服無效,氣霧吸入或舌下給藥均能迅速吸收 Po在腸粘膜與硫酸基結(jié)合失效 氣霧劑吸入給藥，吸收較快 舌下含藥舒張局部血管，吸收迅速 在肝及其它組織中被COMT代謝，少被MAO代謝，較少被NA能神經(jīng)所攝取，故作用較AD長,藥理作用 對-R有強大的激動作用，對1和2-R選擇性低，對-R幾乎無作用,1、對心臟的作用 典型1-R激動作用，表現(xiàn)為正性肌力和正性縮率作用，縮短收縮期和舒張期 與AD比較，加快HR、加速傳導作用較強，顯著興奮竇房結(jié)，能引起心律失常，較少產(chǎn)生心室顫動,2、對血管和血壓的影響 舒張血管，激動2-R使骨骼肌血管舒張，腎和腸系膜血管舒張較弱，冠狀血管也舒張 ivgtt 小量（2-10g/min）,由于心臟興奮和外周血管舒張，使收縮壓升高而舒張壓略下降，冠脈流量增加 劑量過大（iv）則可引起舒張壓明顯下降，降低冠狀血管的灌注壓，冠脈有效血流量不增加,異丙腎上腺素 Isoprenaline,上:收縮壓 中:平均動脈壓 下:舒張壓,3、支氣管平滑肌 激動2-R，緩解支氣管平滑肌痙攣 ，舒張支氣管平滑肌比AD略強，也能抑制組胺等過敏物質(zhì)釋放。但對支氣管粘膜血管無收縮作用，故消除粘膜水腫不如AD 4、其他 增加組織耗氧量。與AD比較,升高血中游離脂肪酸作用相似,而升高血糖作用較弱,1、支氣管哮喘 用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作，舌下或噴霧給藥，快而強 2、房室傳導阻滯 治療、度房室傳導阻滯(舌下含藥，iv) 3、心臟驟停 適用于心室自身節(jié)律緩慢、高度房室傳導阻滯或竇房結(jié)功能衰竭而并發(fā)的心臟驟停，常與NA或間羥胺合用作室內(nèi)注射 4、感染性休克 用于血容量已補足而心輸出量較低、外周阻力高的休克病人,【臨床應用】,不良反應 心悸、頭暈、皮膚潮紅等常見，嚴重不良 反應仍是對心臟的興奮作用，增加心肌耗氧， 誘發(fā)心律失常、心肌梗死等，特別是支氣管哮 喘患者。 禁用于：冠心病、心肌炎和甲亢等,2 受體激動藥 沙丁胺醇Salbutamol 主要激動2受體，舒張支氣管，選擇性高，心臟毒性低，但量大亦可引起心律失常。主要作為治療支氣管哮喘的藥物。,1受體激動藥 多巴酚丁胺 dobutamine 1.主要激動1受體,與ISo比正性肌力作用較正性頻率作用顯 著，較少增加心肌耗氧量，較少