肺動脈高壓靶向藥物治療的中國證據(jù).ppt

肺動脈高壓靶向藥物治療的 中國證據(jù),何建國 國家心血管病中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室,1. 肺動脈高壓,特發(fā)性肺動脈高壓 遺傳性 BMPR2 ALK1, endoglin 未知突變 藥物或毒物 相關(guān)性 結(jié)締組織病 先天性體肺分流 門脈高壓 HIV 感染 血吸蟲病 慢性溶血性貧血 1肺靜脈閉塞病，肺毛細(xì)血管瘤樣病,COPD 間質(zhì)性肺病 其他混合性通氣功能或限制性通氣功能障礙 呼吸睡眠暫停 慢性高原病 發(fā)育異常,4. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓,5. 機(jī)制不明或多重機(jī)制肺動脈高壓,肺動脈高壓臨床分類,血液學(xué)異常:骨髓異常增生，脾切除 系統(tǒng)性異常: 血管炎, 結(jié)節(jié)病, 肺朗格罕氏細(xì)胞增多 癥, 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病 代謝異常: 糖原累積病, 高雪氏病, 甲狀腺異常 其他: 腫瘤阻塞, 纖維縱隔炎, 腎衰或透析, 其他,3. 慢性肺病或缺氧性疾病相關(guān)肺動脈高壓,肺血管進(jìn)行性重塑,選自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996,損傷,內(nèi)皮,基層,血清滲出,輕度,重度,SMC增殖和肥大,SMC,介質(zhì)釋放,SMC遷移和血管閉塞,病理改變,內(nèi)膜增殖/增厚-洋蔥皮樣改變,,中層肥厚,叢樣病變,右心導(dǎo)管檢查診斷金標(biāo)準(zhǔn),分析病情輕重,明確診斷,肺動脈造影,介入治療,急性肺血管 擴(kuò)張試驗,判斷靶向藥物治療效果,必要性,mPAP 40 mm Hg: mPAP下降10mmHg CO不變或增加,JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines,急性血管擴(kuò)張試驗,急性肺血管擴(kuò)張試驗藥物,JACC 2009,I 級 (輕度) 體力活動不受限。一般的體力活動不會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇、或暈厥。 II級 (輕度) 體力活動輕度受限。靜息狀態(tài)下無癥狀，但一般的體力活動會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇、或暈厥。 III級 (中度) 體力活動明顯受限。靜息狀態(tài)下無癥狀，但輕微的體力活動即會引起呼吸困難、乏力、胸痛加劇、或暈厥。 IV級 (重度) 不能從事任何體力活動，并可能出現(xiàn)右心衰竭的體征。靜息狀態(tài)下可出現(xiàn)呼吸困難和（或）乏力，并且任何體力活動幾乎都可以加重這些癥狀。,WHO肺動脈高壓功能分級,評價PAH疾病嚴(yán)重程度、穩(wěn)定性和預(yù)后的參數(shù),Preclinical,Symptomatic / stable,Progressive / declining,Time, months to years,Level,Cardiac output at rest,Pulmonary pressure,Cardiac output at peak exercise,Rich S. Prog Card Res 1988; 31:205-238.,肺動脈高壓的進(jìn)展,PAH的治療,肺動脈高壓是進(jìn)展迅速的致死性疾病，只要確診肺動脈高壓，無論是WHO功能分級是II級還是 III級，甚至級，無論是輕度肺動脈高壓還是中重度肺動脈高壓，應(yīng)及早治療，盡早獲益，避免病情進(jìn)一步惡化。,房間隔造口術(shù) (E/B) 和/或肺移植 (E/B),臨床治療效果不佳,聯(lián)合治療,5型磷酸二脂酶抑制劑,波生坦,前列環(huán)素,+ (E/B),+ (B),+ (B),臨床治療效果不佳,歐洲PAH循證治療指南,Gali et al. Eur Heart J. 2009,靶向藥物治療的作用途徑,Humbert. NEJM 2004,靶向性治療 (SFDA獲準(zhǔn)),Iloprost 伊洛前列素 萬他維(2006年4月在中國上市） Sildenal 西地那非 萬艾可 Bosentan (dual) 波生坦 全可利(2006年10月在中國上市）,prostanoids,endothelin antagonists,Phosphodiesterase Type 5 inhibitor,SC Treprostinol,Inhaled Iloprost,前列環(huán)素類藥物,IV Epoprostenol Iloprost,萬他維藥理特性,標(biāo)準(zhǔn)霧化器形成2.55m的藥物顆粒，沉積在 終末細(xì)支氣管及肺泡 生物利用度80%，5g吸入期末最高血藥濃度為100-20pg/ml 肝臟氧化代謝 腎臟排泄 血漿半衰期2030min、作用時間12h,依洛前列素(萬他維),出血 血小板減少 復(fù)查血常規(guī) 哮喘 加用支氣管擴(kuò)張藥 皮膚潮紅,劑型 針劑吸入 20 mcg/支 5支/盒 550元/支,萬他維產(chǎn)品特征,規(guī)格：20ug/支(口含器中劑量5ug) 劑型：霧化吸入（靜脈用進(jìn)口原液） 肺選擇性的吸入劑：配套的霧化器 治療肺動脈高壓 即刻改善臨床癥狀并維持、改善運動能力 可以改善患者生活質(zhì)量和生存率 萬他維耐受性好，適合于長期治療,孫云娟等發(fā)表在Clinical Cardiology雜志一項前瞻、多中心、開放研究 “inhaled low-dose iloprost for pulmonary hypertension:a prospective,multicenter,and open-label study” 研究目的： 有研究表明，在全身硬皮病相關(guān)性肺動脈高壓的萬他維長期治療中，靜脈注射低劑量的萬他維跟注射高劑量的效果相同。于是我們假設(shè)肺動脈高壓患者吸入低劑量萬他維仍然有效。研究目的在于探討低劑量萬他維治療肺動脈高壓的療效。,萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),研究對象： 62名來自中國13個臨床中心肺動脈高壓患者 男性13名，女性49名 特發(fā)性肺動脈高壓24名 先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓18名 結(jié)締組織相關(guān)性肺動脈高壓13名 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓7名,萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),研究方法： 吸入低劑量的萬他維（一次吸入2.5ug， 每天6次）24個星期。 主要終點：六分鐘步行試驗，WHO功能分級和血流動力學(xué)參數(shù),萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),結(jié)果：,萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),六分鐘步行距離、borg呼吸困難指數(shù)顯著改善,* Data on systemic arterial oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),血流動力學(xué)指標(biāo)顯著改善,Data on mixed venous oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),心功能等級顯著提高,結(jié)論： 吸入低劑量的萬他維對肺動脈高壓患者安全有效，而且WHO心功能I級和II級患者吸入萬他維獲益更多。,萬他維治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),研究對象及特征：90名肺動脈高壓患者,研究方法： 所有入選患者口服枸櫞酸西地那非25 mg，3次d，共12周。觀察基線和12周后所有患者6min步行距離和血流動力學(xué)指標(biāo)的變化 。 主要終點：6 min步行距離的變化 次要終點包括：Borg呼吸困難積分、世界衛(wèi)生組織(WHO)肺動脈高壓功能分級的改善、血流動力學(xué)指標(biāo)的變化以及臨床惡化(指死亡、心肺移植、再住院等)的情況 以及藥物的安全性和耐受性,西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),研究結(jié)果： 六分鐘步行距離：12個星期后患者六分鐘步行距離增加61.15m(341.8593.16 m versus 403.0087.96 m, n=90, p0.0001).,西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),Borg呼吸困難指數(shù)：從2.932.59下降到 2.372.0 (n=90; p=0.0046).,西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),世界衛(wèi)生組織功能分級： 12個星期后，33名患者功能分級提高1級以上，只有1名患者從1級降到2級,西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),血流動力學(xué)改變,西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),不良反應(yīng),研究結(jié)論： 本研究表明中國肺動脈高壓患者口服西地那非可以提高患者的運動耐量、降低肺動脈壓、提高生存質(zhì)量，并有良好的耐受性 。,西地那非治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),研究目的： 已經(jīng)證實西地那非在肺動脈高壓病人中有效，但西地那非在成人CHD-PAH中的作用卻很少研究。本實驗的目的即確定西地那非在成人CHD-PAH患者中的作用效果。,西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),研究人群： 60名成人CHD-PAH 患者 介入或手術(shù)治療后5年殘留肺動脈高壓的患者4例 ASD 1例， VSD 2例， PDA 1例 因艾森門格綜合征、并存病、經(jīng)濟(jì)原因不能接受介入或手術(shù)的患者56例 艾森門格綜合征48例, 有其它并存病者7例 經(jīng)濟(jì)原因1例,西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),研究方法： 用藥方法、療程： 口服西地那非25mg（飯前1小時空腹服用），每日3次，共12周 療效評價指標(biāo) 主要評價指標(biāo)：6分鐘步行距離 次要評價指標(biāo)：Borg呼吸困難指數(shù)、WHO功能分級、血流動力學(xué),西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),六分鐘步行試驗 從371.99 78.73 m 增加 422.94 76.95 m,西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),12個星期后，2個病人的WHO-FC從IV級提高到III級，3個病人從III級提高到II級，6個病人從III級提高到I級，7個病人從II級到I級。4個病人仍然為III級，38個病人仍然II級。60個病人沒有一個下降到IV級,西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療CHD-PAH的中國證據(jù),本項研究的結(jié)果顯示： 口服西地那非對成人CHD-PAH是安全有效的。,西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),研究背景與目的： 研究已經(jīng)證明西地那非對CHD-PAH患者安全有效，但西地那非對所有類型CHD-PAH患者的安全性與有效性可能并不能完全等同于對其中各種類型的安全性與有效性。故本研究的目的比較西地那非對不同類型CHD-PAH患者的有效性及安全性。,西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),研究對象： 2007年5月-2009年4月期間來自8個臨床醫(yī)學(xué)中心的55名不同類型先天性心臟病肺動脈高壓患者，其中ASD15例，VSD24例，PDA16例 患者特征： 艾森曼格綜合癥患者47例 ASD 12例，VSD 20例，PDA 15例 介入或手術(shù)治療后殘留肺動脈高壓的患者4例 ASD 1例，VSD 2例，PDA 1例 因經(jīng)濟(jì)原因拒絕接受介入或手術(shù)的患者4例 ASD 2例, VSD 2例,西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),研究方法： 用藥方法、療程： 口服西地那非25mg（飯前1小時空腹服用），每日3次，共12周 療效評價指標(biāo)： 主要評價指標(biāo)：6分鐘步行距離 次要評價指標(biāo)：Borg呼吸困難指數(shù)、WHO功能分級、血流動力學(xué),西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),基線比較,西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),結(jié)果 Borg呼吸困難指數(shù) ASD組從2.6 1.3降至1.8 1.0（P = 0.041） VSD組及PDA組Borg有改善的趨勢 WHO肺動脈高壓功能分級 VSD組從2.3 0.4級降至1.8 0.6級（P 0.01） PDA組從2.3 0.6級降至1.8 0.5級（P 0.05） ASD組有改善的趨勢,西地那非治療CHD-PAH,西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),西地那非治療不同類型CHD-PAH的中國證據(jù),結(jié)論 西地那非治療有利于改善運動耐量及肺血流動力學(xué)指標(biāo) 不導(dǎo)致體循環(huán)血流動力學(xué)指標(biāo)及動脈血氧飽和度惡化 三組治療前后變化值比較無統(tǒng)計學(xué)差異,全可利（波生坦）,第一個被批準(zhǔn)用于治療PAH的內(nèi)皮素受體拮抗劑 2001年在美國批準(zhǔn)，2002年在歐洲批準(zhǔn)，2006年進(jìn)入中國 ETA和ETB雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的內(nèi)皮素受體拮抗劑,全可利的作用機(jī)制,全可利 雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB ： 引起血管舒張 避免并逆轉(zhuǎn)血管細(xì)胞生長 抑制成纖維細(xì)胞的生長，防止血管內(nèi)的疤痕形成 減少炎癥 從而改善血液動力學(xué)參數(shù)，降低肺血管阻力。,全可利用于PAH的臨床研發(fā),隨機(jī)對照試驗 開放標(biāo)簽研究,波生坦治療肺動脈高壓患者的中國證據(jù),研究對象： 92名肺動脈高壓患者 特發(fā)性肺