抗菌藥物概論.ppt

抗菌藥發(fā)展簡史,古代: 霉豆腐、霉玉米 治療化膿性感染（瘡、癰） 1935：紅色染料百浪多息（prontosil） 抗鏈球菌感染 1929：Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素. 1940：生產(chǎn)注射用青霉素 -內(nèi)酰胺類 1944：鏈霉素 氨基糖苷類 1952：紅霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 19621979：萘啶酸、諾氟沙星 喹諾酮類,化學(xué)治療藥,抗生素 抗菌藥 人工合成抗菌藥 抗微生物藥 抗結(jié)核藥 抗真菌藥 化療藥 抗病毒藥 抗寄生蟲藥：血吸蟲、瘧原蟲、線蟲、絳蟲等 抗腫瘤藥: 各種癌癥,講 授 內(nèi) 容,一、基本概念（名詞術(shù)語） 二、抗菌機(jī)制 三、細(xì)菌的耐藥性 四、合理應(yīng)用 五、藥物分類,第一節(jié)、基本概念 抗菌藥（antibacterial drugs）：是指對細(xì)菌具有抑制或 殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成藥物， 屬于化療藥物。,化學(xué)治療藥（chemotherapeutic drugs)：是指臨床用于治療疾病的所有具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物（不同于化學(xué)治療）。 3. 化學(xué)治療（chemotherapy）：對細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和 惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡稱化療。 抗生素（antibiotics）:由各種微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì). 抗生素分為天然的和人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生， 后者是對天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品,5、抗菌譜（antibacterial spectrum）：抗菌藥物的抗菌范圍。 窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用 廣譜：對多數(shù)細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、 立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。 6、抗菌藥（antibacterial drugs）：指對細(xì)菌有抑制或 殺滅作用的藥物。 抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的抗菌藥 殺菌藥：具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥,抗菌活性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌 生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌（菌數(shù) 減少99.9%）的最低藥物濃度。 7. 抗菌后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)， 細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。,8. 化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，CI）： 概念：化療藥的動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的 半數(shù)有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性與有效性的指標(biāo)； 化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低， 用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全（如PNC 9.首次接觸效應(yīng)（first expose effect） : 抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接 觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯 的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。 * 氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。,第二節(jié)、抗菌藥物作用機(jī)制,細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用示意圖,1. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外,N-乙酰胞壁酸前體,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖復(fù)合物 直鏈?zhǔn)?轉(zhuǎn)肽酶,粘肽,磷霉素,環(huán)絲氨酸 ,萬古霉素 桿菌肽 ,-內(nèi)酰胺類 ,（一）,2. 改變胞質(zhì)膜的通透性 多肽類 增加細(xì)菌胞質(zhì)膜的通透性 如多粘菌素 多烯類 增加真菌胞質(zhì)膜的通透性 如制霉菌素 3. 影響核酸和葉酸代謝 抑制葉酸的合成 谷氨酸 二氫葉酸合成酶 二氫蝶酸還原酶 二氫蝶啶 二氫蝶酸 四氫葉酸 對氨基苯甲酸 ( PABA ),磺胺,（-）,甲氧芐啶,（-）, 抑制DNA、RNA的合成 如： 喹諾酮類 （-）DNA回旋酶 利福平 （-）依賴DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷類 蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥 四環(huán)素類 30S 亞基抑制藥 氯霉素 林可霉素類 50S 亞基抑制藥 大環(huán)內(nèi)酯類,第三節(jié)、細(xì)菌耐藥性 一. 耐藥性（drug resistance）的概念 耐藥性是指病原體對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性 降低或消失的現(xiàn)象。 二. 耐藥性的種類： 固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的 耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥； 獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo) 的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。,注意：與耐受性相區(qū)別,三. 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制 1、產(chǎn)生滅活酶 水解酶：如 -內(nèi)酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活 （氨基苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可、氯霉素等）,2、改變靶位結(jié)構(gòu) （1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) ，與抗生素親和力降低 如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變 造成的耐藥。 （2）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，與- 內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥,3、降低細(xì)胞外膜的通透性 使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi) 如：細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥 4、改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸 轉(zhuǎn)化為二氫葉酸 5、影響主動(dòng)流出系統(tǒng) 喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類等,泵出菌體外,外排蛋白系統(tǒng),（細(xì)菌細(xì)胞膜上）,改變細(xì)菌外膜通透性：,突變（mutation）： * 對抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個(gè)蛋白的基因發(fā)生突變， 導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合 能力降低。 * 突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個(gè) 調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶 的表達(dá)。 * 喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基 因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。,四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式,轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）： * 由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻 有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受 基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥。 * 藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c(diǎn)傳遞給后代。,轉(zhuǎn)化（transformation）： * 細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細(xì)菌）摻進(jìn)敏 感細(xì)菌的DNA中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改 變。 * 肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表 現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合 蛋白（PBPS），該P(yáng)BPS與青霉素的親和力低。 * 對編碼這些不同的PBPS的基因進(jìn)行核酸序列分析 發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。,接合（conjugation）： * 細(xì)胞間通過性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞的過程。 * 編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散 的極其重要的機(jī)制之一。 * 可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個(gè)不同的基因編碼部位 一個(gè)編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinant plasmid）；另一個(gè)質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistance transfer factor）,含有細(xì)菌接合所必須的基因。 * 兩個(gè)質(zhì)?？蓡为?dú)存在，也可結(jié)合成一個(gè)完整的R因子。,多重耐藥的概念：細(xì)菌對多種抗菌藥物 耐藥稱為多重耐藥(multi-drug resistance MDR)，又名多藥耐藥。,五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策,第四節(jié)、抗菌藥物合理應(yīng)用原則,1. 盡早確定病原菌 2. 按適應(yīng)證選藥 3. 抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用 4. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 5. 防止抗菌藥物的不合理使用 6. 患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用,1.盡早確定病原菌 * 對其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)，從而有針 對性的選用抗菌藥物。 * 如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基 礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌種。 * 根據(jù)細(xì)菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的 變遷，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的治療。,2.按適應(yīng)證選藥 * 各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗 菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的差異，故 各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。 * 例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸 埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報(bào)道大腸埃 希菌的耐藥已達(dá)80%，所以嚴(yán)重的大腸埃希菌 感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治 療。,3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用,預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性鏈球菌 傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦 預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋 球菌、沙眼衣原體眼炎 預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥 其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽,4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 （1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證： 不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范 圍 可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。 單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。 結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療。 兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶， 減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。 大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)可加入磺胺等 聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用 藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良 反應(yīng)。,聯(lián)合用藥目的,1. 增強(qiáng)療效 2. 減少不良反應(yīng) 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 4. 擴(kuò)大抗菌譜,用藥原則： 1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷 2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng) 3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：如病毒感染 （2）避免局部用藥 （3）控制預(yù)防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥,1. 協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1 + 2 3 2. 相加作用： 1 + 2 = 3 3. 無關(guān)作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2 2,聯(lián)合用藥結(jié)果,藥物分類： 繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類 快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 慢效抑菌藥： 磺胺類 + ： 協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同 + ： 拮抗 + ：無關(guān)或相加 + ：無關(guān)或相加